Uzun COVID’de bulgular ve mekanizmalar

Tags

Uzun COVID, akut koronavirüs enfeksiyonu başlamasından 3 ay geçmesine rağmen devam eden, hastaların yaşam kalitesini belirgin olarak düşüren bulgular bütünüdür.

En çok görülen yakınmalar;

Kronik yorgunluk
Nefes darlığı
Kas/eklem ağrısı, fibromiyalji benzeri yakınmalar
Beyin sisi
Saç dökülmesi
Uyku bozuklukları
Duygu-durum ve kaygı bozukluklarıdır.

Koronavirüs sonrası uzamış yakınmaların ortaya çıkma sıklığının %30-70’lerde olduğu düşünülmektedir. Beş hastanın birinde yakınmalar 5 hafta ve daha fazla, 10 hastadan birinde12 haftayı aşan sürelerde yakınmalar olabilir. Yakınmalar inişli çıkışlı bir seyir göstererek 6. Aydan itibaren azalmaya başlar. 6 ay sonrası devam eden yakınmalarda kronik yorgunluk, beyin sisi, uyku bozuklukları ve çarpıntı ilk sıralarda yer almaktadır.

Fiziksel aktivite
Stres
Ağır egzersiz
Mental aktivite
Adet görmek
Alkol almak
Sigara içmek
Aşırı sıcaklar tüm yakınmaları tetikleyebilir.

Benzer yakınmalar daha önceki senelerde etkili olan SARS ve MERS koronavirüs enfeksiyonlarından sonrada görülmüştür. Bir çalışmada hastaların bir kısmında 15 senenin sonunda uyku bozuklukları ve kronik yorgunluğu devam ettiği gösterilmiştir.

Hastalık bulguları üzerinden 7 ay geçtikten sonra hastaların yaklaşık %50’si hastalık öncesi performanslarına dönememe, %25’i ise işlerine/aktivitelerine dönememe tarif etmektedir.

Uzun COVID hem ağır ve hastanede veya yoğun bakımda uzun süre takip edilen hastalarda hem de neredeyse asemptomatik, yakınmasız olarak atlatan hastalarda görülebilmektedir.

Fazla kilolu/obez
Diyabetik
Hipertansif
Kalp damar hastalıkları olan
Kronik akciğer hastalıkları olan
Kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda görülme olasılığı daha yüksektir.

Bunun dışında

Kadınlar
Yaşlılar
Bulgularda hızlı kötüleşme
Şiddetli nefes darlığı
Hastalık öncesi astımı olanlarda bulgular daha şiddetli ve uzun süreli görülmüş.
Hastanede uzun süre kalan ve/veya yoğun bakımda izlenen
Hastalık sonrası lenfopeni ve D-dimer yüksekliği devam eden hastalarda uzun COVID gelişim daha sık görülmüştür.

Uzun COVID’in

Virüsün direkt bağışıklık sistemi üzerine etkileri
Bağışıklık yanıtında anormallikler/yaygın enflamasyon
Metabolik sendroma sekonder değişiklikler
Mitokondriyal sağlık bozulması ve oksidatif stres
Renin-anjiotensin sisteminde denge bozukluğu/endotelyal disfonksiyon-mikrovasküler hasar
Bağırsak florasında değişiklikler sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir.
Viral proteinlere karşı oluşan çapraz reaksiyon nedeniyle ortaya çıkan otoimmün sürecin de uzun COVID bulgularına katkıda bulunma olasılığı vardır.

Yüksek sitokin düzeyleri ve antijenik uyarım nedeniyle bağışıklık sistemi yorgun düşüp, yeterli ve gerekli bağışıklık yanıtını veremez hale gelebilir.

Bu T hücre yanıtında aksama ile birlikte virüsün dokulardan yeterli düzeyde temizlenememesine neden olabilir.

Yaşla artan bağışıklık sistemindeki artmış enflamatuar yanıt ve yanıtlardaki aksama uzun COVID olasılığını arttıran bir diğer faktördür.

Virüsün yüzey proteinleri ile insan dokusu proteinlerinin benzerliği nedeniyle, virüse karşı oluşan antikorlar otoimmün süreçleri başlatabilir, otoantikorlar oluşabilir. Yapılan çalışmalarda pek çok bağışıklık hücresine, sitokinlere, pek çok dokuya, nörotransmitterlere, hormonlara ve reseptörlere karşı çok sayıda otoantikor oluşumu gösterilmiştir. Oluşan otoantikorların akciğer bulgularında düzelme olmamasının bir nedeni olduğu düşünülmektedir.

Bazı hastalarda akut enfeksiyon sonrası 3.aydan itibaren antikor seviyeleri düşmekte, bu da özellikle bağışıklık sistemi ile ilgili sorunu olan veya tedavi alan hastalarda virüsün yeniden çoğalmasına neden olabilmektedir.

Akut enfeksiyon sırasında bağışıklık sistemi hücrelerinde, özellikle T hücrelerinde mitokondriyal sağlık bozulur. Koronavirüs mitokondrilerin virüse karşı verdikleri anti viral yanıtta da direkt olarak azaltıcı etki gösterebilirler. Ayrıca koronavirüs tarafından ele geçirilen mitokondriler konağın değil işgalcinin hesabına çalışmaya başlarlar. Diyabet, fazla kilo/obezite veya metabolik sorunlar bu nedenle de koronavirüse yakalanma ve ağır hastalık olasılığını artırırlar. ‘Hasta’ mitokondriler enerji kaynaklarından istenen miktarda enerji üretemez, enerji seviyeleri düşünce yorgunluk başlar/artar/geçmez.

Enerji kaynaklarından istenen düzeyde yararlanılamamasının bir diğer nedeni de koronavirüsün pankreas hücreleri üzerine etkileri ile fazla insülin salınımına ve insülin direncine neden olmasıdır. Hastalık öncesi diyabeti olmayan hastalarda yeni diyabet ortay çıkmakta, hastalık geçtikten sonra da kan şekeri yüksekliği devam edebilmektedir.

Viral enfeksiyonlara bağlı olarak bağırsak içi dengeler bozulabilir, artmış viral yük nedeniyle yararlı bakterilerin sayısı azalabilir. Ayrıca bedende bağırsaklar dışında pek çok dokuda bakteriler ve virüsler bulunmaktadır. Enfeksiyonlar ve stres bu bakterilerin sağlığını etkileyerek dış dünya ile olan bariyerlerin yıkılmasına/zedelenmesine neden olabilir. Ayrıca hastalık öncesi bağırsaklar, ağız içi, akciğerler ve diğer organlarda bakteri/virüs dengesi bozuk olan kişiler daha sık ve daha ağır enfeksiyon riski taşımaktadır. Periodontiti (diş eti iltihabı) olan hastaların hem yoğun bakıma girme hem de uzun COVID geçirme olasılıkları daha yüksektir. Hem bağırsak bakterinin zararlı bakteriler lehine artması, hem de bu disbiyozis nedeniyle artan zonulin düzeyleri (ve artmış bağırsak geçirgenliği) hem erişkin hastalarda kliniğin ağır seyretmesine hem de çocuklarda multienflamatuar sendroma (MIS-C) neden olabilmektedir. Artmış bağırsak geçirgenliği sonucu kana karışan bakteriler ve diğer mikroskobik canlılar var olan enflamasyonu artırabilir, hastalık belirtilerini şiddetlendirebilir. Ayrıca kana karışan bazı bakterilerin pıhtılaşma eğilimine de neden olduğu gösterilmiştir.

Bağırsaktaki yararlı bakteriler norepinefrin, dopamin, serotonin ve GABA gibi beynin düzgün çalışması için elzem olan nörotransmiterleri sentezleyerek de beyin sağlığına ve beyin-bağırsak iletişimine katkıda bulunurlar. Yararlı bakterilerin sayısı azaldığında bu moleküllerin de sentezi azalır.

Renin anjiyotensin sistemindeki etkilemeye bağlı olarak ortaya çıkan akciğer hava kesecikleri alveol hasarı, oksijenlenme kaybı, pıhtılaşma eğiliminde artış, kan oksijen düzeylerinin düşmesi, akciğer damarlarında basınç artışı ve böbreklerde değişiklikler görülür.

Yakınmaların uzamasının bir nedeni de mast hücresi aktivasyon sendromu veya histamin entoleransı olabilir. Viral enfeksiyonlar sonrasında beyin başta olmak üzere tün dokularda mast hücresi aktivasyonu sık görülür.

Hipermobilitesi, hastalık öncesi POTS ve/veya ortostatik entolerans bulguları olan hastalarda tüm yakınmalar daha şiddetli olarak ortaya çıkıp yaşam kalitesini belirgin olarak azaltabilir.

Akut enfeksiyon sırasında ve sonrasında görülen nörolojik bulgular/yakınmalar

Virüsün oluşturduğu enflamasyon ve oksidatif stres
Beyin damarlarında hasar/tıkanma
Direkt virüs invasyonu
Vagus siniri ve diğer kranyal sinirler yoluyla beyin sapı nedeniyle görülebilir.

Uzun COVID’in diğer bir nedeni beyin sapı tutulumu/enflamasyonu olabilir. Area postrema adı verilen beyin sapı bölümü vücudun homeostatik durumunu takip edebilmek için kan dolaşımı ile direkt ilişkide olması gerekir, bu nedenle bu alanda kan beyin bariyeri yoktur. Bariyerin olmaması bu alan ve komşuluğundaki alanların koronavirüs enfeksiyonuna, enflamasyona ve sitokinlerin direkt etkisine daha açık hale gelmesine neden olur. Area postreamanın komşuluğunda enflamatuar ağrı cevaplarını yöneten dorsal retiküler nukleus, parasempatik nöronları ve vagus sinirinin liflerini taşıyan vagus sinirinin dorsal çekirdeği, kalp hızını kontrol eden kolinerjik parasempatik liflerin bulunduğu nukleus ambiguus, çevresel dolaşımda enflamasyonu kontrol eden vagus soliter traktus çekirdeği, noradrenerjik sempatik sinir sistemi, nefes ve kalp hızı yanıtlarını düzenleyen ventrolateral medulla bulunmaktadır. Tüm bu yapıların etkilenmesi/enflamasyonu; kronik yorgunluk, otonom tutulum, mide bağırsak yakınmaları, uyku problemleri ve beyin sisi bulgularına neden olabilir. Vagus sinirinin innerve ettiği dokuların ACE2 reseptörlerinden zengin olması nedeniyle koronavirüs daha kolay tutunabilmekte ve vagus lifleri aracılığı ile uzak organlardan beyin sapına taşınabilmektedir. Ayrıca vagus sinirinin kemoreseptörler yoluyla dolaşımdaki enflamasyonu ve sitokin düzeylerini algılaması nedeniyle de uzun COVID2in pek çok hastalık bulgusu açığa çıkabilmektedir. Area postremanın diğer bir özelliği mast hücrelerinin bu bölgede normalde yoğun olarak bulunması, enfeksiyon halinde ise artmasıdır.

Uzun COVID bulguları

Merkezi ve çevresel sinir sistemi
- Yorgunluk
- Kas ağrısı
- Beyin sisi
  - Dikkat dağınıklığı
  - Düşünürken zorlanma
  - Planlama kusur
  - Problem çözme zorluğu
  - Düşüncelerde yavaşlama
  - Kafa karışıklığı
  - Doğru kelimeleri bulmada güçlük
  - Konuşurken iletişimde zorlanma
  - İkinci dili konuşma zorluğu
  - Yazılanları anlamama
  - Konuşulanları anlamama
  - Konuşurken zorlanma
  - Sarhoş gibi konuşma
  - Saçma kelimeler kullanma
  - Kelime uydurma
  - Araba kullanmada beceri kaybı
  - Bilgisayar/telefon kullanmada beceri kaybı
- Baş ağrısı/migren
- Baş dönmesi
- Uyku bozuklukları
- Canlı rüya görme
- Huzursuz bacaklar sendromu
- Kulak çınlaması
- İşitme kaybı
- Kaygı bozukluğu
- Sinirlilik, alınganlık
- Depresyon
- PTSD
- Tat ve koku almada devam eden bozukluk, tat alma bozukluğu
- Tremor (ellerde titreme)
- Görme bozuklukları
- Çift görme
- Tünel görüş
- Ellerde ayaklarda uyuşma/karıncalanma (nöropati)
- Kas spazmı/kramp
- Beyinde/başta yanma
- Başta basınç hissi
- Sarkopeni
- Nöbet
- Beyin damar hastalıkları/ küçük damar hasarı
- Ensefalit
- Hafıza kaybı
- Alzheimer hastalığı
- Parkinson hastalığı

Gözler
- Gözlerde kaşıntı
- Görme alanında yüzen cisimler
- Gözlerde basınç
- Gözlerde kızarma
- Bakış alanının kenarlarında değişiklikler
- Çift görme
- Retinit

KBB/Solunum sistemi
- Geçmeyen öksürük
- Nefes darlığı
- Hışıltılı solunum
- Boğaz ağrısı
- Kulak ağrısı
- Ses kısıklığı
- Göğüs ağrısı
- Balgam
- Rinit/burun akıntısı
- Hapşırma
- Genizde/sinüslerde dolgunluk
- Egzersiz kapasitesinde azalma
- Akciğerlerde sekel değişiklikler
- Akciğer damarlarında kalıcı hasar

Kalp damar sistemi
- Göğüs ağrısı
- Çarpıntı
- POTS
- Kalp atım kapasitesinde azalma, kalp yetersizliği
- Kalp kası (miyokard) hasarı/ iltihabı (miyokardit)
- Aritmi
- Pıhtı oluşumu/emboli

Üriner sistem
- Böbrek hasarı
- Albüminüri
- Proteinüri
- Hematüri

Gastrointestinal sistem/karaciğer
- Akut karaciğer hasarı
- Safra kesesi taşı oluşumu/iltihabı
- Karaciğer enzimleri ve bilurubin değerlerinde artış
- İshal
- Kabızlık
- İştah kaybı
- Çabuk doyma
- Bulantı-kusma
- Karın ağrısı
- Reflü
- Gastrointestinal sistem kanaması
- Mezenterik arter tıkanması

Üreme sistemleri
- İdrar kaçırma
- Orşit
- Kısırlık
- Testis ağrısı
- Testisler/peniste küçülme
- Erektil disfonksiyon

Cilt
- Saç dökülmesi
- Döküntü
- COVID parmakları
- Ürtiker (kurdeşen)
- İçi su dolu lezyonlar (veziküller)
- Deride kabuklanma/soyulma
- Tırnaklarda şekil değişikliği/kırılma
- Livedo retikülaris

Diğer
- Kan şekeri yüksekliği
- Eklem ağrısı
- Boyun tutulması
- Ateş
- Sıcak basması
- Beden ısısında düşme
- Uygunsuz terleme
- Gece terlemesi
- Sicca sendromu (gözde ve ağızda kuruluk)
- Tiroidit, Hashimoto hastalığı, Graves hastalığı
- Kemik erimesi
- Adet düzensizliği
- Erken menopoz
- Menopoz sonrası yeniden adet görme
- Alerjilerde artış
- ITP (immün trombositopenik purpura)

Uzun COVID geçirmekte olan hastaların yeniden enfekte olmaması çok önemlidir. O nedenle hastalık sonrasında aşı olmuşlarsa dahi, maske, mesafe ve sosyal izolasyona devam etmeleri çok önemlidir. Bu kronik hastalığı olan orta yaş üzeri hastalar için daha büyük önem taşımaktadır.

Uzun COVID başa çıkma önerileri için buraya , otonom tutulum önerileri için buraya, çarpıntı için buraya, kronik yorgunluk için buraya , baş ağrısı için buraya, beyin sisi için buraya bakabilirsiniz.

Koronavirüs enfeksiyonu ve Uzun COVID ile ilgili daha fazla bilgiyi Büyük Yorgunluk kitabımızda bulabilirsiniz.

–

Referanslar:

Ramakrishnan RK, Kashour T, Hamid Q, Halwani R, Tleyjeh IM. Unraveling the Mystery Surrounding Post-Acute Sequelae of COVID-19. Front Immunol. 2021 Jun 30;12:686029. doi: 10.3389/fimmu.2021.686029. PMID: 34276671; PMCID: PMC8278217.
Aiyegbusi OL, Hughes SE, Turner G, Rivera SC, McMullan C, Chandan JS, Haroon S, Price G, Davies EH, Nirantharakumar K, Sapey E, Calvert MJ; TLC Study Group. Symptoms, complications and management of long COVID: a review. J R Soc Med. 2021 Jul 15:1410768211032850. doi: 10.1177/01410768211032850. Epub ahead of print. PMID: 34265229.
Chippa V, Aleem A, Anjum F. Post Acute Coronavirus (COVID-19) Syndrome. 2021 Jun 4. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–. PMID: 34033370.
Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, et al. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact [published online ahead of print, 2021 Jul 15]. EClinicalMedicine. 2021;101019. doi:10.1016/j.eclinm.2021.101019
Garg M, Maralakunte M, Garg S, Dhooria S, Sehgal I, Bhalla AS, Vijayvergiya R, Grover S, Bhatia V, Jagia P, Bhalla A, Suri V, Goyal M, Agarwal R, Puri GD, Sandhu MS. The Conundrum of ‘Long-COVID-19’: A Narrative Review. Int J Gen Med. 2021 Jun 14;14:2491-2506. doi: 10.2147/IJGM.S316708. PMID: 34163217; PMCID: PMC8214209.
Fernández-de-Las-Peñas C, Gómez-Mayordomo V, Cuadrado ML, Palacios-Ceña D, Florencio LL, Guerrero AL, García-Azorín D, Hernández-Barrera V, Arendt-Nielsen L. The presence of headache at onset in SARS-CoV-2 infection is associated with long-term post-COVID headache and fatigue: A case-control study. Cephalalgia. 2021 Jun 16:3331024211020404. doi: 10.1177/03331024211020404. Epub ahead of print. PMID: 34134526; PMCID: PMC8212025.
Paterson I, Ramanathan K, Aurora R, et al. Long COVID-19: A Primer for Cardiovascular Health Professionals, on Behalf of the CCS Rapid Response Team [published online ahead of print, 2021 Jun 6]. Can J Cardiol. 2021;S0828-282X(21)00287-7. doi:10.1016/j.cjca.2021.05.011
Orrù G, Bertelloni D, Diolaiuti F, Mucci F, Di Giuseppe M, Biella M, Gemignani A, Ciacchini R, Conversano C. Long-COVID Syndrome? A Study on the Persistence of Neurological, Psychological and Physiological Symptoms. Healthcare (Basel). 2021 May 13;9(5):575. doi: 10.3390/healthcare9050575. PMID: 34068009; PMCID: PMC8152255.
Wierdsma NJ, Kruizenga HM, Konings LA, et al. Poor nutritional status, risk of sarcopenia and nutrition related complaints are prevalent in COVID-19 patients during and after hospital admission. Clin Nutr ESPEN. 2021;43:369-376. doi:10.1016/j.clnesp.2021.03.021
Korompoki E, Gavriatopoulou M, Hicklen RS, Ntanasis-Stathopoulos I, Kastritis E, Fotiou D, Stamatelopoulos K, Terpos E, Kotanidou A, Hagberg CA, Dimopoulos MA, Kontoyiannis DP. Epidemiology and organ specific sequelae of post-acute COVID19: A narrative review. J Infect. 2021 Jul;83(1):1-16. doi: 10.1016/j.jinf.2021.05.004. Epub 2021 May 14. PMID: 33992686; PMCID: PMC8118709.
Fernández-de-Las-Peñas C, Gómez-Mayordomo V, García-Azorín D, et al. Previous History of Migraine Is Associated With Fatigue, but Not Headache, as Long-Term Post-COVID Symptom After Severe Acute Respiratory SARS-CoV-2 Infection: A Case-Control Study. Front Hum Neurosci. 2021;15:678472. Published 2021 Jun 28. doi:10.3389/fnhum.2021.678472
Wostyn P. Anosmia as a predictor for post-COVID-19 fatigue syndrome. Lancet Reg Health Eur. 2021 Aug;7:100162. doi: 10.1016/j.lanepe.2021.100162. Epub 2021 Jul 6. PMID: 34250519; PMCID: PMC8259663