Histamin intoleransı üzerine birkaç not

Aslında bu yazının başlığı histamin intoleransında yenilikler/yeni bilgiler olacaktı… Ama yeni bir bilgi bulamadığım için küçük notlarla bir hatırlatma yazısı yazayım dedim.

• Histamin intoleransı besinlerle alınan/bağırsaklarda sentezlenen  histaminin indirgenememesi sonucu, kana fazla miktarda histamin karışması ve düzeylerinin yükselmesi ile cilt, solunumsal, nörolojik, dolaşımsal ve mide bağırsak yakınmaları görülmesi durumudur.
• En önemli nedeni DAO (diaminoksidaz) eksikliğidir. DAO düzeyleri genetik mutasyonlar sonucunda veya bağırsak duvarında sentezlenememe sonucunda düşebilir.
• DAO, bağırsak içinde besinlerle alınana veya bakteriler tarafından sentezlenen histaminin kana karışmasını önler; histamin hücre çeperini aşamadan bağlanarak onu etkisiz hale getirir (bar fedaisi gibi 😉 ). DAO düzeyleri düşük olunca bağırsak içi histamin hızla kana karışır.
• Genetik eksikliğe neden olan mutasyonlar aile içinde nesilden nesile aktarılabiliyor, veya de novo yeni mutasyonlar oluşabilir.
• DAO bağırsak duvarını kaplayan bağırsak epitel hücreleri enterositler tarafından sentezlenir. Bu nedenle bağırsak duvarına zarar veren her türlü hastalık/durum, bağırsak içi veya cidarı her türlü enflamasyon DAO eksikliğine neden olabilir. Bu hastalıklar arasında başlıcaları:
  • Disbiyozis
  • Enflamatuar bağırsak hastalıkları (ülseratif kolit ve Crohn hastalığı)
  • Çölyak hastalığı
  • Non çölyak gluten hassasiyeti
  • Bağırsak bakteriyel ve mantar (maya) enfeksiyonları
  • Bağırsak kanserleri
  • SIBO
  • IBS
• En sık görülen yakınma yemeklerden sonra gaz, şişkinlik ve hazımsızlıktır (tüm yakınmalar için buraya bakabilirsiniz)
• Bunu bulantı-kusma, ürtiker, kaşıntı, ciltte kızarma, gözde burunda akma, burun tıkanıklığı ve çarpıntı izliyor.
• Yine sıklıkla hastalarda migren, baş ağrısı ve baş dönmesi görülebilir.
• Yemek sonrası şişkinlik ile birlikte baş ağrısı ve/veya baş dönmesi oluyorsa akla histamin intoleransı gelmelidir.
• Yemek sonrası ve/veya adet öncesi ishalin en önemli nedenlerinden birisi histamin intoleransıdır (eşlik eden gluten, laktoz ve FODMAP intoleransları ile birlikte).
• Hastaların %97’sinde, yakın zaman dilimlerinde (ardı sıra) (özellikle yemekten 30 dk-3 saat içinde) en az 3 yakınma birden görülebilir (cilt yakınmaları, mide bağırsak yakınmaları ve nörolojik yakınmalar).
• Adet başlamadan önceki bir kaç günde histamin intoleransı bulguları artar ve adetin ilk günü şiddetlenir. Adet öncesi ishal, bağırsak hareketlerinde hızlanma, bulantı, beyin sisi, baş ağrısı; adetin ilk günü şiddetli adet sancısı görülebilir.
• Menopoz geçişi ve sonrasında azalan hormon düzeyleri ile paralel olarak yakınmalar aratabilir. Bu balık etli, kilolu ve obez kadınlarda daha belirgindir.
• Çocuklarda daha nadir olmakla birlikte histamin intoleransı görülebilir; erişkinlerde daha çok kadınlarda görülürken, çocuklarda erkeklerde histamin intoleransı daha sık görülür. Çocuklarda en sık görülen yakınma karın ağrısıdır. Bunun dışında ishal, kusma, gaz sancısı, baş ağrısı, kaşıntı, döküntü ve çarpıntı görülebilir.
• Çocuklarda histamin intoleransı sıklıkla alerji, atopik dermatit, astım ve bağırsak hastalıkları/yakınmaları ile birlikte seyreder. Tedaviye dirençli alerjik riniti ve geçmeyen ishali olan çocuklarda histamin intoleransı aramak gerekir. Çocukluk çağı/mevsimsel viral enfeksiyonlardan sonra histamin intoleransı bulguları gelişebilir.
• Emzirirken mastit olan annelerin sütünde artan histamin ve pütreskin nedeniyle bebeklerde döküntü ve diğer cilt bulguları görülebilir.
• Tanı eliminasyon/düşük histamin içerikli beslenme ile yakınmaların geçmesi ile konur.
• Her hastada değilse de, 10 hastanın 8’inde serum DAO düzeyleri düşük (10 U/ml altında) saptanır. Buna histamin yüksekliği eşlik edebilir.
• Benim klinik tecrübem hastaların 20 U/ml üzerinde rahat ettikleri; özellikle stres altında veya adet öncesi DAO düzeyleri 10 U/ml üstünde de olsa hastaların yakınmalarının ortaya çıktığı şeklinde.
• Bazı hastalar dörtdörtlük histamin intoleransı tarif etseler daha DAO düzeyleri normal olabilir. Bu hastaların da histamin listelerine uygun beslenmesi yakınmalara iyi gelir.
• Bağırsak bakterileri doğal olarak histamin sentezledikleri için dışkıda histamin bakılması çok anlamlı değildir.
• Hastalarda çölyak hastalığına yönelik antikor düzeylerine bakılması ve çölyak hastalığı için genetik risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Antikorlar negatif/sınırda pozitif olan hastalarda, genetik yatkınlığı olanlarda histamin düzeyi düşük beslenmek bulgulara iyi gelir.
• Zonulin düzeyleri ile artmış bağırsak geçirgenliğine bakılmalı. Artmış bağırsak geçirgenliği olan hastalarda glutensiz beslenmek, doymuş yağ ve rafine şekeri/karbonhidratları kesmek, stresle baş etmeyi öğrenmek hem zonulin düzeylerini düşürür, hem de histamin intoleransı bulgularına iyi gelir. Zonulin düzeyleri yüksek olan hastalarda hem çölyak hastalığı araştırması yapmak hem de gastroenteroloji uzmanının değerlendirmesi önemli.
• Batı tipi beslenme ve beraberinde getirdiği metabolik sendrom değişiklikleri bağırsak bakterilerinin dengesini bozarak histamin intoleransının ortaya çıkmasına neden olur.
• Histamin intoleransı olan hastalarda Ehlers-Danlos sendromu ve POTS sıklıkla eşlik ediyor. Bu hastalarda hipermobilite ve POTS bulguları ile birlikte fibromiyalji, kronik yorgunluk ve anksiyete sıklıkla bir arada olur.
• Hipermobilite ve POTS olmadan da histamin intoleransı, fibromiyalji ağrıları ile başlayabiliyor, veya var olan histamin intoleransı bulgularına zaman içinde yaygın ağrı eklenebiliyor. Bu hastalarda çölyak hastalığı ve non çölyak gluten hassasiyeti aramak önemli.  
• Histamin intoleransı olan hastaların çoğunda gluten hassasiyeti (çölyak hastalığı olmadan), laktoz ve FODMAP intoleransı birlikte bulunabilir.
• Diğer hastalıkların tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar DAO enzimini çalışmaz hale getirerek histamin düzeylerinde artışa neden olabiliyor (ayrıntılı liste için buraya bakabilirsiniz).
• Viral enfeksiyonlardan sonra histamin intoleransı bulguları aniden ortaya çıkabilir; o nedenle ilaçları gözden geçirmek önemli.
• Besinlerin içerisinde fazla histamin olmasının en önemli nedeni bakterilerin histidinden histamin üretmesi.

Yani

1. Oda ısısında beklemiş tüm besinler, özellikle protein içerikli tüm besinler
2. İnsan eli, sebzeler, mutfaktaki yüzeyler ile temas eden, işlem gören ve sonrasında bekleyen tüm ürünler özellikle protein içerikli besinler (mesela kıyma, doğranmış sebzeler, mezeler)
3. Oda sıcaklığında veya buzdolabında uzun süre beklemiş tüm ürünler (meyveler sebzeler dahil)
4. Üzerinde toprağı ile bekleyen tüm sebzeler; ıspanağın pH’sının yüksek olması tüm bakterilerin özellikle gram negatif bakterilerin üremesine zemin hazırlar. Dalından yeni kopmuş ve dolapta kiri ile beklemiş ıspanaklar arasında histamin düzeyleri bakımından çok fark bulunur.
5. Fermente edilmiş; yani dışarıdan maya eklenerek yapılan tüm besinler (peynir, yoğurt, turşu, boza, kombuça). Bu besinler ne kadar uzun süre beklerse o kadar histamin düzeyleri yükseliyor (olgun peynirler, ekşimiş yoğurtlar, ekşi mayalı ekmekler gibi). Fermentasyon yapan bakteriler, özellikle laktobasiller ve mayalar histamin üretiminde diğer bakterilere göre daha başarılı.
6. Temizlenmeden beklemiş balık ürünleri, özellikle siyah etli balıklar ve uskumrugiller ailesi.
7. Tüm işlenmiş ve/veya fermente edilmiş et ürünleri, şarküteri ve balık ürünleri.

• Her zaman tek suçlu histamin olmayabiliyor. Diğer biyolojik aminler (pütreskin, spermin, tiramin) de DAO tarafından indirgendikleri için histamin düzeylerinde artışa neden olabiliyor. Yani histamin almadan da aşağıdaki biyojenik aminleri fazla tüketmek histamin intoleransı bulgularına neden oluyor.
  • Tiramin: Özellikle olgun peynirler, turşular, fermente et ürünleri kuru meyveler ve fermente içkilerde (bira, şarap, şampanya) yüksektir. Yemek sonrası görülen baş ağrısının en önemli suçlularından birisi. Fermentasyon yapan laktobasiller ve diğer laktobakteriler özellikle tiramin düzeylerini yükseltir; bu nedenle peynir ve fermente turşularda çok yüksek düzeyde var. Bazen histamin düzeylerinden bile yüksek olabilir.
  • Pütreskin, kadaverin:  Buğday rüşeymi, olgun peynirler, şarküteri, balık sosları, soya filizi ve soya ürünleri (özellikle fermente soya ürünleri) ve turşularda yüksektir. Ayrıca muz, bal kabağı, narenciye (öz. mandalina) , kuruyemiş ve biberlerde yüksek miktarda bulunabilir. Üzerinde toprak/bakteri olan yeşilliklerde bekleme ile birlikte çok yüksek düzeylere çıkabiliyor (ıspanak ve bezelye özellikle). Çiğ ve pastörize edilmemiş sütlerden yapılmış tüm fermente ürünlerde çok belirgin olarak artar.
  • Bir meyve veya sebze dalından koptuktan sonra ne kadar olgunlaşırsa, o denli yükselir; bu durum en belirgin olgun domates ve olgun muzda yüksektir.
  • Bir besin çok kötü/kokmuş ayak gibi/bozuk yumurta gibi/çürümüş/kokuşmuş/mide bulandırıcı kokuyorsa içindeki pütreskin (pütrifiye etmek yani çürümek) veya kadaverin (kadavradan) düzeylerinin çok yüksek olduğunu anlayabilirsiniz.

• Spermin/spermidin: tahıllarda (özellikle buğday rüşeyminde) ve soya fasulyesinde, mantarlar, bezelye, fındık, Antep fıstığı ve ıspanakta yüksek. Olgun peynirlerde özellikle rokfor veya gorgonzola gibi küflü peynirlerde çok yüksek düzeyde bulunur.
• Oluştuktan sonra hem histamin hem de diğer biyojenik aminler PİŞİREREK, DONDURARAK VEYA KİMYASALLAR İLE YOK OLMAZ. Taze bir ürünü hemen dondurursanız, bakterilerin metabolik olarak durmasını sağlayarak daha fazla histamin veya biyojenik amin oluşturmasını durdurabilirsiniz, ama oluşmuş histamin/aminleri yok edemezsiniz. Kaynatmak, bir miktar suya geçiş sağladığı için, her zaman olmasa da bir miktar düzeyleri azaltabilir.
• O yüzden beklemiş, fermente edilmiş, kurumuş, kurutulmuş, saklanmış, olgunlaştırılmış, füme edilmiş tüm besinler; tazeyken güvenli olsa da saatler içinde dokunabilir hale gelir.

Tüm besinleri taze almaya çalışın ve tüm besinlerinizi buzdolabında saklayın (kuruyemiş vb dahi olsa).

Az alın, sık alın; beklemeden kullanın/tüketin.

• Histamin listeleri için buraya ve Ne yiyeceğimi şaşırdım kitabına bakabilirsiniz.
• Alkol alındıktan emilimi sonrasında metabolize olurken asetaldehite dönüşür. Hem alkol, hem de asetaldehit molekülünün metabolize olması için kullanılan enzim, histaminin yıkılması için de kullanılıyor. Ayrıca alkol yine histamini yıkan diaminoksidaz enzimini de inhibe ediyor. Bu nedenle alkol içeren ürünlerle beraber histamin içeren ürünleri birlikte tüketmek histamin intoleransı bulgularını belirgin olarak artırıyor.
• Sıcak sularda yakalanmış ve teknede dışarıda beklemiş balıklarda histamin düzeyleri çok artabiliyor. Uskumrugiller ailesi (uskumru, lüfer, sardalya, hamsi) balıkların etinde histidin düzeyleri çok yüksek olduğu için çok kısa sürelerde histamin düzeyleri de yükselir. Başta sıcak su balıkları ve uskumrugiller olmak üzere bir balık ne kadar uzun süre temizlenmeden beklerse histamin ile birlikte pütreskin ve kadaverin düzeyleri çok artıyor. Aşırı düzeyde yükseldiği zaman ise balık zehirlenmesine yol açar (skombroid zehirlenme).
• Bazı besinler de tüketildikten sonra histamin salınmasına (içerdikleri histaminden bağımsız olarak)  yol açarlar: narenciye, deniz ürünleri, domates, kuruyemişler, ananas, çikolata/kakao ve çilek.
• Dolaşımdaki histaminin en önemli kaynaklarından birisi mast hücreleridir. Mast hücrelerinde degranülasyona yol açan tüm faktörler, alerjiler ile birlikte histamin intoleransı bulgularının artışına neden olabilir:

1. Akut ve kronik stresler (duygusal veya fiziksel)
2. Alkol
3. Besin katkı maddeleri
4. Yorgunluk
5. Çevre kirliliği
6. Ani ısı değişiklikleri, aşırı sıcak ve soğuklar
7. Güneş ışığı
8. Kronik ağrı (mast hücreleri aktivasyonu kronik ağrıya, ağrı mast hücreleri aktivasyonuna neden olabilir)
9. Aşırı egzersiz
10. Alerjiler
11. Ağır çiçek kokuları, parfümler, oda kokuları, deterjanlar
12. İlaçlar (özellikle ağrı kesiciler) ve radyolojide kullanılan kontrast malzemeler
13. Arı, böcek, deniz anası, zehirli balık, örümcek, at sineği, yılan, sivrisinek sokmaları/zehirleri
14. Virüs (koronavirüs enfeksiyonu veya gripler), bakteri ve mantar enfeksiyonları

• Mast hücresi aktivasyonu ile ortama salınan histamin dışı mediatörler/ kimyasallar da ek yakınmalara neden olabilir (Nefes darlığı, yüzde kızarma, beyin sisi, kemik erimesi (triptaz ve heparin) ,yorgunluk, baş ağrısı, yaygın vücut ağrısı).
• Mast  hücreleri ve mediyatörleri histamin ve triptaz, hem bağırsaktaki enterik sinir sistemi hem de vagus siniri ile etkileşime girerek ağrı (karın ağrısı ve yaygın ağrı) ve stres yanıtını tetikleyebilir.
• Mast hücrelerinin üzerinde bulunan stres hormonu reseptörleri (CRH) nedeniyle, artan stres daha fazla mast hücresi degranülasyonuna yol açar.
• Mast hücrelerinden salınan kimyasallar (kimaz ve metalloproteinazlar) artmış bağırsak geçirgenliğine neden olabilir.
• Bağırsaklarda histamini sadece DAO değil, HNMT isimli ikinci bir enzim de yıkmaktadır. Bazı hastalarda DAO düzeyleri normal sınırlarda olmasına rağmen, HNMT enzimi düzeyi düşüklüğü nedeniyle histamin intoleransı bulguları görülebilir.
• Kullanılan probiyotikler, özellikle yüksek dozda laktobasil içeriyorlarsa histamin intoleransına neden olabilir. Laktobasiller protein içerikli besinlerin içindeki histidini bağırsak içinde histamine çevirebilir. Bu nedenle probiyotik takviye alırken/reçete edilirken laktobasil içermeyen bifidobakter, basiller veya E coli niessle suşu içeren bir probiyotik tercih edilmesi önemlidir.
• Bazı histaminerjik bakteriler halofiliktir; yani tuzu severler ve yüksek tuz yoğunluklarında çoğalmaya devam edebilirler. Bu nedenle tuzlu/ tuzlanmış/tuzda saklanmış balık ürünleri özellikle problemli olabilir.
• Histamin indirgenmesi reaksiyonlarında kullanılan B6, bakır, magnezyum, C vitamini ve metyonin aminoasidi  ve bağırsak epitel sağlığı için önemli olan çinko eksikliğinde bulgular daha şiddetli seyreder.
• Histamin intoleransı bulguları ile birlikte alerji bulguları/alerji ve/veya astımı olan hastaların bir alerji uzmanı tarafından takip edilmesi gereklidir. Histamin intoleransı olan hastalarda  Tip I alerjiler, nikel alerjisi ve/veya çölyak hastalığı olup olmadığı değerlendirilmelidir.
• Karanlıkta çimlendirilmiş baklagillerin yapraklarında DAO bulunur. Öğünlerle birlikte tüketmek yemek sonrası bulguları azaltabilir.
• Nanegiller, tarhun, biberiye, kekik, mercanköşk ve melisada bulunan luteolin ve hispidulin mast hücrelerini sakinleştirici özelliğe sahiptir.
• Soğangilleri çiğ tüketmek yakınmaları artırabilir, pişirerek tüketin.
• Elma ve ayva kabuğu ve soğangillerde bulunan kersetin ve karabuğday ve kuzukulağında bulunan rutin aynı şekilde mast hücrelerini sakinleştirerek histamin intoleransına iyi gelir.
• Elma, üzüm, salatalık, malta hurması ve soğangillerde bulunan fisetin ve dereotu, kuzukulağı, pancar yaprağı ve brokolide bulunan kaempferol histamin düzeylerinin kontrol altına alınmasını sağlayabilir (polifenoller üzerine daha fazla bilgi için Ne Yiyeceğimi Şaşırdım’a bakabilirsiniz).     

Referanslar

1. Ne yiyeceğimi şaşırdım
2. Reese I, Ballmer-Weber B, Beyer K, Dölle-Bierke S, Kleine-Tebbe J, Klimek L, Lämmel S, Lepp U, Saloga J, Schäfer C, Szepfalusi Z, Treudler R, Werfel T, Zuberbier T, Worm M. Guideline on management of suspected adverse reactions to ingested histamine: Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI), the Society for Pediatric Allergology and Environmental Medicine (GPA), the Medical Association of German Allergologists (AeDA) as well as the Swiss Society for Allergology and Immunology (SGAI) and the Austrian Society for Allergology and Immunology (ÖGAI). Allergol Select. 2021 Oct 5;5:305-314. doi: 10.5414/ALX02269E. PMID: 34651098; PMCID: PMC8511827.
3. Shulpekova YO, Nechaev VM, Popova IR, Deeva TA, Kopylov AT, Malsagova KA, Kaysheva AL, Ivashkin VT. Food Intolerance: The Role of Histamine. Nutrients. 2021 Sep 15;13(9):3207. doi: 10.3390/nu13093207. PMID: 34579083; PMCID: PMC8469513.
4. Nazar W, Plata-Nazar K, Sznurkowska K, Szlagatys-Sidorkiewicz A. Histamine Intolerance in Children: A Narrative Review. Nutrients. 2021 Apr 28;13(5):1486. doi: 10.3390/nu13051486. PMID: 33924863; PMCID: PMC8144954.
5. Schnedl WJ, Enko D. Considering histamine in functional gastrointestinal disorders. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;61(17):2960-2967. doi: 10.1080/10408398.2020.1791049. Epub 2020 Jul 9. PMID: 32643952.
6. Hrubisko M, Danis R, Huorka M, Wawruch M. Histamine Intolerance-The More We Know the Less We Know. A Review. Nutrients. 2021 Jun 29;13(7):2228. doi: 10.3390/nu13072228. PMID: 34209583; PMCID: PMC8308327.
7. Schnedl WJ, Enko D. Histamine Intolerance Originates in the Gut. Nutrients. 2021 Apr 12;13(4):1262. doi: 10.3390/nu13041262. PMID: 33921522; PMCID: PMC8069563.
8. Sánchez-Pérez S, Comas-Basté O, Veciana-Nogués MT, Latorre-Moratalla ML, Vidal-Carou MC. Low-Histamine Diets: Is the Exclusion of Foods Justified by Their Histamine Content? Nutrients. 2021 Apr 21;13(5):1395. doi: 10.3390/nu13051395. PMID: 33919293; PMCID: PMC8143338.
9. Solymosi D, Sárdy M, Pónyai G. Interdisciplinary Significance of Food-Related Adverse Reactions in Adulthood. Nutrients. 2020 Dec 2;12(12):3725. doi: 10.3390/nu12123725. PMID: 33276661; PMCID: PMC7761565.
10. Schnedl WJ, Mangge H, Schenk M, Enko D. Non-responsive celiac disease may coincide with additional food intolerance/malabsorption, including histamine intolerance. Med Hypotheses. 2021 Jan;146:110404. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110404. Epub 2020 Nov 21. PMID: 33268003.
11. Gargano D, Appanna R, Santonicola A, De Bartolomeis F, Stellato C, Cianferoni A, Casolaro V, Iovino P. Food Allergy and Intolerance: A Narrative Review on Nutritional Concerns. Nutrients. 2021 May 13;13(5):1638. doi: 10.3390/nu13051638. PMID: 34068047; PMCID: PMC8152468.
12. Izquierdo-Casas J, Comas-Basté O, Latorre-Moratalla ML, Lorente-Gascón M, Duelo A, Vidal-Carou MC, Soler-Singla L. Low serum diamine oxidase (DAO) activity levels in patients with migraine. J Physiol Biochem. 2018 Feb;74(1):93-99. doi: 10.1007/s13105-017-0571-3. Epub 2017 Jun 17. PMID: 28624934.
13. Bonamichi-Santos R, Yoshimi-Kanamori K, Giavina-Bianchi P, Aun MV. Association of Postural Tachycardia Syndrome and Ehlers-Danlos Syndrome with Mast Cell Activation Disorders. Immunol Allergy Clin North Am. 2018 Aug;38(3):497-504. doi: 10.1016/j.iac.2018.04.004. Epub 2018 Jun 9. PMID: 30007466.