B12 Vitamini Eksikliği

B12 vitamini  (kobalamin) kan hücreleri, merkezi sinir sistemi ve hücreleri ve bağışıklık sistemi başta insan bedeninde pek çok fonksiyonu olan hayati önem taşıyan bir vitamindir. Hayvansal besinlerden besinlerle alınan, suda eriyen bir B vitaminidir. Midede parietal hücreler tarafından sentezlenen intrensik faktöre bağlanarak ince bağırsaklardan emilir; karaciğerde depolanır.

B12 vitamini vücutta sentezlenmez, mutlak surette dışarıdan besinler (veya takviyeler) ile alınması gerekir.

• Sinir hücresi kılıflı yapım ve tamiri
• Nörotransmitter üretimi
• Metilasyon döngüsü (Homosisteinden metyonin sentezleyen metyonin sentaz enzimi kofaktörü olarak yer alır; bu reaksiyonda ayrıca metiltetrafolat yan ürün olarak açığa çıkar)
• Alyuvar ve akyuvar yapımında
•  DNA baz sentezi
• Bağırsak sağlığı
• Melatonin metabolizması görev alır.

Bunların dışında ayrıca:

• Ağrı oluşturan moleküllerin sentezini azaltır.
• BDNF üretimini artırarak depresyona ve demansa karşı koruyucudur. Homosistein düzeylerini düşürerek, sakinleştirici nörotransmitterler üzerine olan etkilerini azaltır, merkezi sinir sisteminin daha sakin olmasını ve daha az uyarılabilir olmasını sağlar.

B12 vitamini eksikliğinde homosistein ve metilmalonik asit düzeyleri yükselir. Eksiklik sonucu gelişen problemlerin önemli kısmının nedeni bu iki molekülün yüksek düzeyleridir.

B12 vitamini eksikliği nedenleri

• Obezite cerrahisi (gastrik bypass ameliyatı) geçirmek
• Mide ameliyatları
• Kronik H Pylori enfeksiyonu/atrofik gastrit
• Vegan beslenme
• Düşük sosyoekonomik koşullara bağlı yetersiz hayvansal gıda tüketimi
• Yaşlanmak
• Pernisiyöz anemi
• Bağırsak hastalıkları
• Mide ülseri/gastrit için proton pompası inhibitörü, H2 reseptör blokeri ve/veya antiasit kullanmak.
• Bağırsak lenfomaları
• Bağırsak tüberkülozu
• Bağırsak amiloidozu
• Diyabet/insülin direnci/polikistik over sendromu için metformin kullanımı
• Kronik hastalıklar
• Hastane yatışı gerektiren ağır hastalıklar
• Yoğun/sık alkol alanlar
• Enflamatuar bağırsak hastalıkları
• İnce bağırsakta aşırı bakteri üremesi (SIBO)
• Çölyak hastalığı
• Non çölyak gluten/buğday hassasiyeti
• Bağırsak rezeksiyonu ameliyatı
• Atrofik gastrit; intrensek faktör ve parietal hücre antikorları oluşumu sonucu mide mukoza harabiyeti (atrofisi) nedeniyle emilim azlığı
• İnce bağırsak parazitozları (Giardia lamblia, D.latum)
• Kolestramin, kolşisin ve neomisin tedavisi
• Pankreas yetmezliği, pankreas operasyonları
• Dışarıdan nitröz oksit alımı
• Vegan/vejetaryen annelerin bebekleri
• MTHFR mutasyonu taşıyan hastalar
• Sjögren sendromu
• Hipertiroidi

Eksikliğinde

• Glossit (dilin kıpkırmızı ve parlak olma hali veya harita dil)
• Ağızda aft
• Dudak kenarı çatlakları
• Baş ağrısı
• Kronik ağrılar (yaygın ağrı, kas ağrısı, adet sancısında artış)
• Depresyon
• Psikoz
• Beyinde uyarılabilirlik artışı
• Unutkanlık
• Konsantrasyon bozukluğu
• Kelime bulma güçlüğü
• Beyin sisi
• Bilişsel faaliyetlerde yavaşlama, demans
• Baş dönmesi
• Dengesizlik
• Yürüme zorluğu
• İşitme kaybı
• Hiperaktif mesane, idrar/gaita tutamama
• Otonom nöropati, ortostatik hipotansiyon, POTS
• Kulak çınlaması
• Solukluk
• Çarpıntı
• Kronik yorgunluk
• Ellerde ayaklarda uyuşma, karıncalanma, his kaybı, iğnelenme, yanma
• İç çamaşır/lastiklerin rahatsız etmesi
• Ellerde titreme
• Hareket bozuklukları
• Subakut kombine dejenerasyon (omurilikte demyelizasyon ve MR değişiklikleri): Derin duyu kaybı, hissizlik, bacaklarda güçsüzlük, yürüme güçlüğü
• El-ayak parmak eklemi dış yüzünde (boğumlarında) renk değişikliği, kararma (hiperpigmentasyon)
• Yanak içi mukozasında renk değişikliği
• Vitiligo
• Maküler dejenerasyon
• Pernisiyöz anemi, megaloblastik anemi
• Homosistein düzeylerinde artış
• DNA sentezinde aksama
• İnfertilite
• Erektil disfonksiyon (iktidarsızlık)
• Pansitopeni
• Sarılık (nadiren)
• Deliryum (nadiren)
• Kemoterapi sonrası polinöropati gelişim olasılığında artış görülebilir.

B12 vitamini eksikliğinde artan metilmalonik asit ve homosistein molekülleri (metyonin düzeylerindeki düşme ile birlikte), sinir kılıfı myeline zarar verir; denge problemleri, derin duyu kaybı, polinöropati ve omurilik hasarına (subakut kombine dejenerasyon) neden olur.

Yüksek homosistein düzeyleri bunun yanında NMDA reseptörlerine bağlanarak beyinde uyarılabilirlik artışına neden olur. Homosistein molekülleri ayrıca damar cidarını kaplayan endotel hücrelerine zarar vererek, kalp damar ve beyin damar hastalıklarının riskini artırır.

Yüksek metilmalonik asit ise çocuklarda daha sık olmak üzere hareket bozukluklarına neden olur.

Ağır B12 eksikliğinde metiltetrahidrofolat düzeyleri çok artarsa da beyinde uyarılabilirlik artışı olur.

Metyonin hem nörotransmitter sentezinde hem de hücre duvarı fosfolipidlerinin sentezinde kullanılan bir aminoasittir; eksikliğinde nörotransmitter sentezinde aksama ve hücre duvarlarında esneklik kaybı/sertleşme olur; meylin kılıfındaki harabiyetin bir nedeni de fosfolipid sentezi aksamasıdır.

Derin duyu karanlıkta veya gözlerimiz kapalıyken uzuvlarımız ve bedenimizin uzayda kapladığı boşluğu ve yapılan hareketleri görmeden gözlerimiz kapalı olarak idrak etmemizi sağlayan duyu yollarıdır. Derin duyu kaybı karanlıkta yürüyememe, karanlıkta düşme, dengesizlik, yürürken duvarlara çarpma, duşta saç şampuanlarken denge kaybetmeye neden olur. Aynı zamanda ayak-bacak ve el-kollardaki sinirlerde harabiyet olduğu için ellerde ayaklarda uyuşma, karıncalanma, yanma, batma görülebilir. B12 vitamini eksikliği olan hastaları en çok rahatsız eden bulgulardan birisi iç çamaşırların kendisi ve lastiklerinin aşırı düzeyde rahatsızlık vermesidir.

Yaşlılarda B12 eksikliği yaşla beraber artar. Bu nedenle bilişsel yakınmaları, unutkanlığı olan hastaların hem düzeylerine bakılması, hem B12 vitamininden zengin beslenmeleri hem de uygun biyoyararlanımı yüksek takviye verilmesi önemlidir.

Pernisiyöz anemi 60 yaşın üzerinde %10 kişide görülebilen, yaşla sıklığı artan bir hastalıktır. İntrensik faktör üreten parietal hücrelere karşı gelişen antikorlar mide mukozasında atrofiye (hücre kaybı) neden olur. İntrensik faktör yokluğunda B12 vitamini emilemez. Parietal hücre antikorları tiroidit, tip I diyabet, Addison hastalığı veya vitiligo gibi otoimmün süreçlerde de görülebilir. Perniyöz anemiye bağlı atrofik gastrit olan hastalarda maliniteye dönüşüm olasılığı yaklaşık 7 kat artmıştır, o nedenle senelik endoskopi ile takip edilmeleri önemlidir.

Depresyon hastalarında B12 vitamininin düşük olması tedavi yanıtını azaltır. Bu nedenle tedavi yanıt düşük hastalarda  düzeylerin bakılması önemlidir.

B12 eksikliği, metil döngüsünü etkileyerek oksidatif strese neden olur.

Bu etkisi özellikle antioksidan kapasitesi düşük olan beyinde, özellikle de hipokampüste görülür.

Otizm spektrumu bozukluğunda beyin metilkobalamin düzeyleri düşük bulunmakta, düzenli B12 vitamini takviyesi bulgulara iyi gelmektedir.

Diyabet hastalarında tedavi olarak kullanılan metformin kullanımına bağlı görülen B12 eksikliği ve eksikliğe bağlı polinöropati/otonom nöropati/erektil disfonksiyon, diyabet hastalığının kendisinin neden olduğu polinöropati/erektil disfonksiyon ile birlikte görülebilir veya her ikisi karışabilir. Diyabet hastalarına sıklıkla verilen mide koruyucu ilaçlar da B12 emilimini aksatarak B12 düzeylerini düşürür. Bu nedenle metformin (ve mide koruyucu tedavi) kullanan diyabet hastalarının B12 vitamini düzeyleri sık olarak kontrol edilmelidir.

Otoimmün nedenlerle (pernisiyöz anemi, çölyak hastalığı) B12 eksikliği olan hastalarda tip I diyabet, miyasteni, Hashimoto hastalığı ve romatoid artrit klinik tabloya eşlik edebilir.

B12 vitamini eksikliği ile birlikte tam kan sayımında eozinofili olan hastalarda bağırsak paraziti aranmalıdır.

Hamilelikte B12 takviyesi yapılmadan folik asit takviyesi yapılan annelerin bebeklerinde ergenlikten itibaren gövdesel yağlanma ve insülin direnci görülebilir.

Çocuklarda B12 vitamini eksikliği baş ağrısı, büyüme gelişme geriliği ve okul başarısızlığı/öğrenme güçlüğüne neden olabilir. Bebeklerde ise nöbet geçirme ile ortaya çıkabilir. Erişkinlik öncesinde B12 vitamini eksikliğinin en önemli nedeni beslenme ile yeteri kadar B12 vitamini alınmamasıdır. Beyinde iki beyin yarımküresini birleştiren korpus kallosumda incelme ve beyinde küçülme görülebilir. Takviye sonrası bulguların pek çoğu geriler, fiziksel ve zihinsel gelişim normale döner.

B12 vitaminini yüksek doz ve uzun sürelerde almak, akne gelişimi, rozase oluşumu ve nadiren polinöropati bulgularında artışa neden olabilir.

Subakut kombine dejenerasyonun MR bulguları bakır eksikliği, E vitamini eksikliği ve metotreksat miyelopatisi ile karışabilir.

---

• Tanı B12 düzeylerine bakılarak konulur. 200 pg/mL düzeylerinin altı ağır eksiklik, 400 pg/mL altı eksiklik olarak kabul edilir.
• Tam kan sayımında MCV düzeyleri 90-100 fL üstündedir (Beraberinde demir eksikliği ve/veya talasemi olanlarda normal/düşük olabilir). Alkol kullanımı/alkolizm anemi yapmadan MCV düzeylerini yükseltebilir.

• Anemi olmadan da B12 eksikliği görülebilir. Nadir de olsa B12 vitamini düzeyleri normal olmasına rağmen homosistein yüksekliği veya MCV yüksekliği ile B12 vitamini eksikliği düşünülebilir. Daha nadir olmakla birlikte B12 vitamini, MCV ve homosistein düzeyleri normal olmasına rağmen nörolojik bulgular gelişebilir; düzenlenen B12 tedavisine yanıt görülebilir. Özellikle oksidatif stresi yüksek olan yaşlı hastalarda tüm değerler normal olmasına rağmen hücre içi B12 vitamin düzeyleri yetersiz olabilir.

• B12 vitamini ile birlikte mutlaka folik asit, bakır ve homosistein düzeylerine de bakılmalıdır.

• Pernisiyöz anemisi olan, yaşlı ve ileri B12 eksikliği olan hastalarda intrensik faktör antikoru bakılmalıdır.

• Hayvansal ürün ve sebze tüketmesine rağmen B12 vitamini, folik asit, bakır, demir ve diğer vitamin mineral eksiklikleri olan hastalarda çölyak hastalığı antikorları ve HLADQ2-8 genetik incelemesi yapılmalıdır.

• Folik asit eksikliği ve B6 vitamini eksikliği, hipotiroidi, böbrek yetersizliği ve yaşlılıkta da homosistein değerleri yükselebilir.

• B12 vitamini takviyesi ya dilaltı (fısfıs/damla/tablet) ya da kalçadan enjeksiyon şeklinde yapılmalıdır. Tablet olarak emilim yeterli olmayacaktır (alım azlığı olan vegan beslenen hastalar hariç).

• B12 vitamini tek başına verilmemeli, yanında her zaman folik asit (mümkünse metil folat halinde ) verilmelidir. Aynı şekilde folik asit takviyesi de hiç bir zaman B12 vitamini olmadan verilememelidir. Bakır düzeyleri sonucuna göre bakır da eklenmelidir.

• B12 vitamini takviyesi metilkobalamin, hidroksikobalamin veya adenozil kobalamin veya her üçünü içeren preparatlar şeklinde verilebilir.

• B12 vitamini düzeyleri çok uzun süreler düşük kalan hastaların düzenlenen B12 vitamini tedavisine yanıtı tam olmayabilir, sekel bulgular kalabilir.

• Bir erişkinin günde en az 1.5 mikrogram, ideal olarak 2-2.5 mikrogram B12 vitamini alması gereklidir.
  • Büyüme çağındaki çocukların, hamilelerin ve yaşlıların B12 ihtiyacı normalden fazladır.

• Düşük B12 vitamini düzeyleri yükseldikten sonra B12 takviyesinin arası açılmalı ve daha düşük dozda devam edilmelidir. 1500 pg/mL düzeyinin üstüne çıkan hastalarda 3 ayda bir takip yapılmalıdır.  Düşme olmuyorsa senelik takiple devam edilmelidir.

• B12 vitamini içeriği yüksek besinler
  • Balıklar, kabuklu deniz ürünleri (100 gram balıkta 2-3 mikrogram B12 vitamini bulunur)
  • Sakatat, kırmızı et, kanatlı eti  (100 gram ciğerde 15-20 mikrogram, 100 gram kırmızı ette 2-3 mikrogram, 100 gram kanatlı etinde 0.3-1 mikrogram B12 vitamini bulunur)
  • Yumurta (1 yumurtada 0.6 mikrogram B12 vitamini bulunur)
  • Çimlendirilmiş Baklagiller (B12 vitamini biyoyararlanımı düşüktür)

---

Referanslar:

• Ankar A, Kumar A. Vitamin B12 Deficiency. 2021 Jun 7. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan–. PMID: 28722952.
• Infante M, Leoni M, Caprio M, Fabbri A. Long-term metformin therapy and vitamin B12 deficiency: An association to bear in mind. World J Diabetes. 2021 Jul 15;12(7):916-931. doi: 10.4239/wjd.v12.i7.916. PMID: 34326945; PMCID: PMC8311483.
• Wolffenbuttel BHR, Wouters HJCM, Heiner-Fokkema MR, van der Klauw MM. The Many Faces of Cobalamin (Vitamin B₁₂) Deficiency. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2019;3(2):200-214. Published 2019 May 27. doi:10.1016/j.mayocpiqo.2019.03.002
• Burlock B, Williams JP. Recognizing Subacute Combined Degeneration in Patients With Normal Vitamin B12 Levels. Cureus. 2021 Jun 3;13(6):e15429. doi: 10.7759/cureus.15429. PMID: 34249574; PMCID: PMC8254577.
• Arıcan P, Bozkurt O, Cavusoglu D, Gencpınar P, Haspolat S, Duman O, Olgac Dundar N. Various Neurological Symptoms with Vitamin B12 Deficiency and Posttreatment Evaluation. J Pediatr Neurosci. 2020 Oct-Dec;15(4):365-369. doi: 10.4103/jpn.JPN_130_19. Epub 2021 Jan 19. PMID: 33936299; PMCID: PMC8078635.
• Oppo V, Melis M, Melis M, Cossu G. Acute Stereotypic Behavior: Expanding the Spectrum of Movement Disorders Attributed to Vitamin B12 Deficiency. Mov Disord Clin Pract. 2020 Sep 29;7(Suppl 3):S63-S64. doi: 10.1002/mdc3.13060. PMID: 33015225; PMCID: PMC7525204.
• Marchi G, Busti F, Zidanes AL, Vianello A, Girelli D. Cobalamin Deficiency in the Elderly. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2020 Jul 1;12(1):e2020043. doi: 10.4084/MJHID.2020.043. PMID: 32670521; PMCID: PMC7340236.
• Zhou P, Hua H, Yan Z, Zheng L, Liu X. Diagnostic value of oral “beefy red” patch in vitamin B12 deficiency. Ther Clin Risk Manag. 2018 Aug 7;14:1391-1397. doi: 10.2147/TCRM.S159889. PMID: 30122939; PMCID: PMC6086100.
• Almoallim H, Mehdawi FS, Cheikh MM, Al-Dhaheri F, Aqeel AM. Reversible Vitamin B12 Deficiency Presenting with Acute Dementia, Paraparesis, and Normal Hemoglobin. Case Rep Neurol Med. 2016;2016:4301769. doi: 10.1155/2016/4301769. Epub 2016 Dec 13. PMID: 28070432; PMCID: PMC5187480.
• Ata F, Bint I Bilal A, Javed S, Shabir Chaudhry H, Sharma R, Fatima Malik R, Choudry H, Bhaskaran Kartha A. Optic neuropathy as a presenting feature of vitamin B-12 deficiency: A systematic review of literature and a case report. Ann Med Surg (Lond). 2020 Nov 5;60:316-322. doi: 10.1016/j.amsu.2020.11.010. PMID: 33204422; PMCID: PMC7653199.
• Hannibal L, Lysne V, Bjørke-Monsen AL, Behringer S, Grünert SC, Spiekerkoetter U, Jacobsen DW, Blom HJ. Biomarkers and Algorithms for the Diagnosis of Vitamin B12 Deficiency. Front Mol Biosci. 2016 Jun 27;3:27. doi: 10.3389/fmolb.2016.00027. Erratum in: Front Mol Biosci. 2017 Aug 08;4:53. PMID: 27446930; PMCID: PMC4921487.
• Wu Y, Zhang L, Li S, Zhang D. Associations of dietary vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, and vitamin B12 with the risk of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2021 Apr 29:nuab014. doi: 10.1093/nutrit/nuab014. Epub ahead of print. PMID: 33912967.
• Petridou ET, Kousoulis AA, Michelakos T, Papathoma P, Dessypris N, Papadopoulos FC, Stefanadis C. Folate and B12 serum levels in association with depression in the aged: a systematic review and meta-analysis. Aging Ment Health. 2016 Sep;20(9):965-73. doi: 10.1080/13607863.2015.1049115. Epub 2015 Jun 8. PMID: 26055921.
• Young LM, Pipingas A, White DJ, Gauci S, Scholey A. A Systematic Review and Meta-Analysis of B Vitamin Supplementation on Depressive Symptoms, Anxiety, and Stress: Effects on Healthy and ‘At-Risk’ Individuals. Nutrients. 2019;11(9):2232. Published 2019 Sep 16. doi:10.3390/nu11092232