Bakır eksikliği (hipokupremi)

Bakır minerali, mikroorganizmalardan bitkilere, hayvanlardan insanlara kadar yeryüzündeki tüm canlılar için hayati önem taşır.

Bakırın insan bedeninde pek çok işlevi vardır:

• Anne karnında bebeğin gelişimi
• Kemik gelişimi ve metabolizması
• Merkezi sinir sistemi organları ve sinir hücreleri sağlığı
• Sinir iletimi
• Histamin ve biyojenik aminlerin yıkımında (DAO ve diğer amin oksidaz enzimlerinin yapısında)
• Nörotransmitter  metabolizmasında 
• Hücre duvarı (lipit membran) sağlığı
• Alyuvar yapımı
• Demir emilimi, oksidasyonu, taşınması ve metabolizması
• Kolesterol ve glukoz metabolizması
• Bağışıklık sistemi
• Yara iyileşmesi
• Serbest radikal temizliği (süperoksit dismutaz yapısında)
• Mitokondriyal elektron taşınması (sitokrom C oksidaz yapısında/ enerji bataryası ATP ve hemoglobin sentezinde)
• Melanin yapımı
• Kollajen ve elastin yapımı
• Metilasyon döngüleri ve omurilik myelin yapım ve tamirinde
• Bağırsak sıkı bağlantılarının stabilizasyonu

Anne karnında bebeğin karaciğeri son aylarda bakır depolamaya başlar, anne sütü bakırdan zengin olmadığı için katı beslenmeye geçinceye kadar bakır ihtiyacı karaciğerdeki depolardan karşılanır.

Annenin bakır düzeyleri düşükse, bebekte gelişme geriliği veya kas güçsüzlüğü görülebilir. Anneye verilen demir ve çinko takviyeleri de bakır emilimini azaltabileceğinden, hamilelerde bakır düzeylerine bakmak gerekir.

Anne sütü yerine veya sonrasında verilen inek sütünün de bakır düzeyleri çok düşüktür.

Anne karnında ve doğum sonrası beslenme ile yeteri kadar bakır alamayan bebeklerde motor becerilerde bozukluk, kemik erimesi, kolay kırık oluşumu, kansızlık, sık nezle/grip olma ve halsizlik görülebilir.

Prematür doğmuş, gelişim geriliği olan, sık enfeksiyon geçiren ve hızlı büyüme zamanlarında bebeklerin bakır ihtiyacı daha yüksektir.

Bakır besinlerle alındıktan sonra mide ve on iki parmak bağırsağından emilir. Beraber tüketilen besinlerde hayvansal protein, sitrat ve fosfat varsa, veya bakır glukonat, asetat veya sülfat tuzu halindeyse emilim daha fazla olur.

Bakır düzeylerinin düşük olması demir emilimini etkileyerek demir düzeylerinin düşmesine neden olur.

Emilen bakır karaciğerde depolanır, seruloplazmine bağlanarak dokulara dağılır. Fazla bakır safra ile atılır.

Günlük en az 1 .5 mg bakır almak gerekir. Ama her şeyde olduğu gibi bakırı eksik almak da fazla almak da zararlıdır. 5 mg/ gün, özellikle de 10 mg/gün üzeri bakır alımı toksiktir.

Bazı genetik hastalıklarda (Wilson hastalığı) bakır metabolizması kusurları fazla bakır birikimine yol açabilir.

Günümüzde bakır eksikliği hem gelmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde görülme sıklığı artmaktadır.  

Bakır emilimini azaltan durumlar/faktörler:

• Yüksek doz çinko takviyesi
• Fazla şeker tüketimi
• Fazla fruktoz, saf fruktoz, yüksek fruktozlu mısır şurubu tüketimi
• Baklagillerin içindeki fitat
• Fazla C vitamini takviyesi
• Ağızdan uzun süreli yüksek doz demir takviyesi
• Bağırsak hastalıkları
• Kistik fibroz
• Enflamatuar bağırsak hastalıkları
• Sık/uzun süren/geçmeyen ishal
• Bağırsak enfeksiyonları
• Disbiyozis, fazla/sık antibiyotik kullanımı
• SIBO
• Çölyak hastalığı
• Non çölyak gluten hassasiyeti
• Mide asiditesinde azalma (mide koruyucu tedavi, PPI tedavi)
• Mide küçültme ameliyatı (gastrik bypass operasyonu)
• Mide ameliyatları
• Alkolizm, fazla/sık alkol tüketmek
• Yaş
• Fazla miktarda inek sütü tüketimi (özellikle bebeklerde)
• Ağız içi diş hekimliği malzemelerinin (protez yapıştırıcı kremler) fazla çinko içermesi
• Total parenteral beslenme
• Uzun süreler besleyici olmayan kısıtlı gıdalar ile beslenmek (peynir ekmek vb. )
• Geniş yanıklar
• Diyaliz tedavisi
• Otoimmün hastalıklar

Bakır eksikliği sonuçları

• Anemi (kansızlık)
• Akyuvar sayısında azalma (nötropeni)
• Miyelonöropati (omurilik ve sinir tutulumu): Bacaklarda güçsüzlük, yürüme güçlüğü, ellerde ayaklarda uyuşma, yanma, karıncalanma, hissizlik, derin duyu kaybı, denge bozukluğu, karanlıkta sakarlık, yürürken duvarlara çarpma, ince motor hareketlerde yavaşlama, kramp, gözler kapalı yakta duramama, ayakta duş alamama, el yazısında bozulma, idrar tutamama/kaçırma, hiperaktif mesane
• Serebellar ataksi: Dengesizlik, yürürken yalpalama, sendeleme, ince motor hareketler ve tekrarlayan hareketlerde zorlanma/yavaşlama, ince hareketlerde titreme
• Otonom nöropati: Ayağa kalkınca çarpıntı, göz kararması, bayılma, idrar problemleri, uzun süre ayakta kalınca baygınlık hissi, uygunsuz terleme, ağız/göz kuruluğu, soğuk/sıcağa tahammülsüzlük)
• Optik nöropati: Gözde ani, göz ağrısı ile seyreden görme kaybı
• Depresyona eğilim
• Saçlarda erken beyazlama
• Vitiligo
• Gövdede titreme hissi
• Histamin entoleransı
• Baş dönmesi, dengesizlik
• Çarpıntı
• Yorgunluk
• Kemik erimesi
• Eklem kireçlenmesi/ağrısı
• Metabolik sendrom, insülin direnci
• Karaciğerde yağlanma, karaciğer enzimlerinde yükselme

Bakır eksikliğinin en önemli nedenlerinden birisi yüksek doz/uzun süreli çinko takviyesi almak veya çinko içeren ağız içi diş hekimliği malzemelerini uzun süre kullanmaktır. Çinko ve bakır bağırsaklardan emilirken birbiri ile yarışırlar; bu yarışta kazanan her zaman çinko olur.

Bağırsak / mide problemleri / operasyonları / enfeksiyonları sonrasında bakır eksikliğinin bulgularını göstermesi yaklaşık 10 seneyi bulabilmektedir.

Bakır emilimini bozan nedenlerin çoğu aynı zamanda B12 vitamini emilimini de bozduğu için; B12 vitamini eksikliği olan hastalarda sıklıkla bakır eksikliği de görülür. Bu durumun bir nedeni hem B12 vitamini hem de bakırın metilasyon döngülerinde (dolayısı ile sinir kılıfı myelin sentezinde) görev almasıdır.

B12 vitamini eksikliği olmadan da bakır eksikliği B12 vitamini eksikliği bulguları ile kendini gösterebilir. Bu nedenle klinik olarak B12 vitamini  eksikliği düşünülen ancak B12 vitamini düzeyleri normal olan hastalarda bakır eksikliği aranmalıdır. Bazı hastalarda B12 vitamini eksikliğine benzer şekilde boyun ve sırt bölgesi MR’larda omurilikte değişiklikler görülebilir.

Çölyak hastalığı/non çölyak gluten hassasiyeti mide bağırsak yakınması yapmadan orta-ileri yaşlarda nörolojik bulgular, özellikle ataksi, baş dönmesi, polinöropati ile kendini gösterebilir. Bunun bir nedeni gluten/gliadine karşı gelişen otoimmün yanıt, bir nedeni de vitamin mineral eksikliği, özellikle B12 vitamini, folik asit ve /veya bakır eksikliği olabilir.

Bakır, bağırsaklarda histamin ve diğer biyojenik aminleri yıkan DAO enziminin yapısında bulunduğu için, bakır eksikliğinde DAO düzeyleri düşer, histamin entoleransı bulguları başlar. Bağırsak problemi olanlarda hem emilim bozukluğu hem de DAO enzim düzeylerinde azalma olduğu için, bu hastalarda bulgular çok daha gürültülü seyreder.

Bakır saçlara ve cilde rengini veren melanin sentezinde görev alır; tirozinden melanin sentezinde görev alan tirozinaz yapısında bulunur. Bu nedenle bakır eksikliği olan hastalarda saçlarda erken beyazlama ve/veya vitiligo görülebilir.

Bakır, dopaminden noradrenalin sentezinde görev alan dopamin beta hidroksilaz yapısında bulunur; bakır eksikliğinde noradrenalin düzeylerinde düşme görülebilir. Noradrenalin düzeylerindeki düşme ortostatik hipotansiyona ve otonom nöropatiye neden olabilir.

Bakır eksikliği saptandıktan sonra bakır takviyesi yapılan hastaların kan (hematolojik) bulguları hemen cevap vermekte, nörolojik bulguların cevap vermesi 6 ayı bulmaktadır. Bulgular çok ileriyse veya uzun zamandır varsa yanıt tam olmamaktadır maalesef.  

Bakırdan zengin beslenmek telomer boylarında kısalmayı yavaşlatmaktır (yani yaşlanmayı yavaşlatmaktadır).

• Hamileler ve emziren anneler
• Gelişim çağında bebek/çocuklar
• Diyabetik hastalar
• Çölyak hastaları
• Yaşlılar
• Sporcular
• Hayvansal gıdaları az tüketenler, vegan beslenenler
• Düzenli olarak/ uzun süreli/ yüksek dozda çinko takviyesi alanlar
• Uzun süreli demir takviyesi kullananların günlük bakır ihtiyacı normalden fazladır.

Besinlerle alınan fazla fruktoz bağırsaklarda bakır emilimini bozarak bakır düzeylerini düşürür. Yüksek miktarda fruktoz içeren batı tip beslenme ile alınan besinlerin bakır düzeyi düşük olduğu için, Batı tipi beslenme ile bakır düzeylerindeki düşme çok daha belirgin olur.

Günümüzün önemli sorunlarından birisi olan karaciğer yağlanması olan hastalarda serum ve idrar bakır düzeyleri düşük saptanmaktadır. Çalışmalarda bakırdan fakir beslenmek erkekler ve menopoz sonrası kadınlarda daha belirgin olarak karaciğer yağlanmasına neden olmaktadır. Bakır içeren antioksidan enzimlerin düzeylerinin azalması da hem oksidatif strese hem de karaciğer yağlanmasına katkıda bulunur.

Bakır düzeylerinin düşük olması ayrıca total kolesterol ve LDL kolesterol düzeylerini yükseltmektedir. Bu durum fruktozdan  ve doymuş yağlardan zengin beslenen hastalarda daha belirgindir.

Bakır eksikliği tek başına bağırsak geçirgenliğinde artışa neden olabilirken, fruktoz, rafine şeker ve doymuş yağlardan zengin beslenen hastalarda geçirgenlik artışı daha fazla olmaktadır. Bakırdan fakir beslenen laboratuvar hayvanlarında yararlı bakterilerin sayısı/oranı azalmış, hastalık yapan bakterilerin sayısı/oranı artmıştır. Besinlerle alınan fruktoz aynı zamanda metyonin düzeylerini de düşürerek karaciğer yağlanmasını artırır.

---

Takviye ile fazla bakır alımı baş ağrısı, karın ağrısı, mide bulantısı ve ishale yol açar. Çok yüksek dozlarda kan hücrelerinde yıkım ve hematüri görülebilir. Uzun süreli yüksek doz bakır takviyesi karaciğer için toksiktir; siroz ve karaciğer yetmezliğine neden olabilir.

Çinko alımı yetersizliğinde uzun süreli normalden çok bakır alımı oksidatif stres ve dokularda birikime yol açar. Fazla bakır alımı demir emilimini bozarak demir eksikliği anemisine yol açar. Hemodiyaliz hastaları ve kronik karaciğer hastalarında bakır emilimi artıp birikime neden olabilir. Bakır fazlalığının bir nedeni de bakır su borularında taşınan su veya kuyu sularını fazla/uzun süreli tüketmek olabilir.

Genetik Menkes hastalığında hastalar besinlerle aldıkları bakırı kullanamazlar, bu hastalarda saçlar sert, kırılgan ve soluk/beyazdır, mental retardasyon ve kemiklerde kolay kırılma, Ehlers Danlos sendromu bulguları ve otonom nöropati görülebilir.

Diğer genetik bakır metabolizması hastalığı Wilson hastalığında ise karaciğerde, beyinde ve gözlerde fazla miktarda bakır birikir. Yüksek doz çinko takviyesi bakır emilimini azaltarak bulguları geriletir.

Bakır içeriği yüksek gıdalar

• Kabuklu deniz ürünleri (özellikle istiridye)
• Ciğer
• Balıklar
• Yumurta
• Çimlendirilmiş baklagiller (çimlendirilmemiş baklagillerin fitat içeriği nedeniyle bakır bioyararlanımını düşüktür)
• Kakao/çikolata
• Pikan cevizi, badem, kaju
• Ay çekirdeği, kabak çekirdeği
• Karabuğday, kinoa, teff, çiya, susam, amarant
• Limon, patates, bezelye, mantarlar, kale, pazı, hindistan cevizi, avokado
• Papaya, elma, kestane
• Keçiboynuzu

Öneriler

• Bakır düzeylerinin tespiti bir kaç yolla yapılabilir:
  • Serum bakır (70-125 mcgr/dL) ve seruloplazmin (15-30 mg/dL) düzeyleri
  • İdrarda bakır (24 saatlik veya spot idrarda)
• Seruloplazmin bir akut faz reaktanı olduğu için akut enflamatuar/enfeksiyöz süreçlerde yükselebilir.
• İdrarda bakır en kolay şekilde bakır eksikliği hakkında bilgi verir; ancak enflamasyon halinde idrardan bakır atılımı da artabilir.
  • 24 saatlik idrarda bakır atılımı 20-60 mcgr olmalı
  • Spot idrarda ise 9-30 mcgr olmalıdır (Laboratuvarların referans aralıkları değişiklik gösterebilir, tahlili yapan laboratuvarın referans aralığı esastır).
  • İdrar bakır/kreatin oranı 10-45 mcgr/gr olmalıdır.

• 24 saatlik idrarda 60 mcgr üzeri bakır olması:
  • Östrojen tedavisi, oral kontraseptif kullanımı, hamilelik
  • Fazla çinko takviyesi
  • Tiroid bezinin fazla çalışması (tirotoksikoz)
  • Hepatit, kronik aktif hepatit
  • Böbrek, safra yolları hastalığı
  • Wilson hastalığı (100 mcgr üzeri ve düşük seruloplazmin düzeyleri ile birlikte) düşündürebilir.

• Çinko takviyelerini tek başına kullanmayın; bakır içeren bir formülle birlikte veya bakırdan zengin beslenerek çinko takviyesi alın.

• Çinko eksikliği de tersine bakır düzeylerine artışa neden olabilir, o nedenle yukarıda belirtildiği gibi bakır ve çinko takviyelerini birlikte alın. Besinlerin içinde ikisi (değişen oranlarda olmakla birlikte) bir arada bulunur.

• Histamin entoleransınız varsa DAO enzimi ve histamin düzeyleri ile birlikte bakır düzeylerinize baktırın.

• Bağırsak problemleri ve demir eksikliği ile birlikte nedeni açıklanamayan dengesizlik, baş dönmesi varsa spot idrarda bakır baktırın.

• Bakır düzeyleriniz düşükse yüksek fruktozlu mısır şurubu ve rafine şeker tüketiminizi azaltın, mümkünse sıfırlayın.

• Metabolik sendrom ile birlikte veya tek başına karaciğer yağlanması varsa idrar bakır düzeylerine baktırın, rafine şeker ve yüksek fruktozlu mısır şurubu tüketimini sıfırlamaya çalışın.

• Demir, folik asit, B12 vitamini eksikliği ile birlikte bakır eksikliğiniz varsa, -mide bağırsak yakınması olmasa da- doktorunuzdan çölyak hastalığı araştırılmasını isteyin.

• Diyetinize dikkat etmenize ve düzenli egzersiz yapmanıza rağmen kolesterol düzeylerinizi düşüremiyorsanız, bakır düzeylerinize baktırın.

• Protez yapıştırıcınızın çinko içermediğine emin olun, çinko içeriyorsa hekiminizden alternatif ürün isteyin.

Referanslar

• Ne yiyeceğimi şaşırdım
• Wazir SM, Ghobrial I. Copper deficiency, a new triad: anemia, leucopenia, and myeloneuropathy. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2017;7(4):265-268. Published 2017 Sep 19. doi:10.1080/20009666.2017.1351289
• Qu R, Jia Y, Liu J, Jin S, Han T, Na L. Dietary Flavonoids, Copper Intake, and Risk of Metabolic Syndrome in Chinese Adults. Nutrients. 2018;10(8):991. Published 2018 Jul 29. doi:10.3390/nu10080991
• Lin Z, Gao H, Wang B, Wang Y. Dietary Copper Intake and Its Association With Telomere Length: A Population Based Study. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:404. Published 2018 Jul 30. doi:10.3389/fendo.2018.00404
• Lizaola-Mayo BC, Dickson RC, Lam-Himlin DM, Chascsa DM. Exogenous copper exposure causing clinical wilson disease in a patient with copper deficiency. BMC Gastroenterol. 2021 Jul 8;21(1):278. doi: 10.1186/s12876-021-01859-6. PMID: 34238237; PMCID: PMC8265109.
• Nishime K, Kondo M, Saito K, Miyawaki H, Nakagawa T. Zinc Burden Evokes Copper Deficiency in the Hypoalbuminemic Hemodialysis Patients. Nutrients. 2020 Feb 23;12(2):577. doi: 10.3390/nu12020577. PMID: 32102170; PMCID: PMC7071503.
• Rohm CL, Acree S, Lovett L. Progressive myeloneuropathy with symptomatic anaemia. BMJ Case Rep. 2019 Dec 2;12(12):e230025. doi: 10.1136/bcr-2019-230025. PMID: 31796451; PMCID: PMC7001683.
• Song M, Li X, Zhang X, Shi H, Vos MB, Wei X, Wang Y, Gao H, Rouchka EC, Yin X, Zhou Z, Prough RA, Cave MC, McClain CJ. Dietary copper-fructose interactions alter gut microbial activity in male rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2018 Jan 1;314(1):G119-G130. doi: 10.1152/ajpgi.00378.2016. Epub 2017 Oct 12. PMID: 29025734; PMCID: PMC5866377.
• Wei X, Song M, Yin X, Schuschke DA, Koo I, McClain CJ, Zhang X. Effects of Dietary Different Doses of Copper and High Fructose Feeding on Rat Fecal Metabolome. J Proteome Res. 2015 Sep 4;14(9):4050-8. doi: 10.1021/acs.jproteome.5b00596. Epub 2015 Aug 7. PMID: 26216400; PMCID: PMC6545594.
• Song M, Vos MB, McClain CJ. Copper-Fructose Interactions: A Novel Mechanism in the Pathogenesis of NAFLD. Nutrients. 2018 Nov 21;10(11):1815. doi: 10.3390/nu10111815. PMID: 30469339; PMCID: PMC6266129.
• Song M, Schuschke DA, Zhou Z, et al. High fructose feeding induces copper deficiency in Sprague-Dawley rats: a novel mechanism for obesity related fatty liver. J Hepatol. 2012;56(2):433-440. doi:10.1016/j.jhep.2011.05.030
• Bjørklund G, Dadar M, Pivina L, Doşa MD, Semenova Y, Aaseth J. The Role of Zinc and Copper in Insulin Resistance and Diabetes Mellitus. Curr Med Chem. 2020;27(39):6643-6657. doi: 10.2174/0929867326666190902122155. PMID: 31475889.
• Nakamura M, Miura A, Nagahata T, Shibata Y, Okada E, Ojima T. Low Zinc, Copper, and Manganese Intake is Associated with Depression and Anxiety Symptoms in the Japanese Working Population: Findings from the Eating Habit and Well-Being Study. Nutrients. 2019 Apr 15;11(4):847. doi: 10.3390/nu11040847. PMID: 30991676; PMCID: PMC6521019.
• Odai T, Terauchi M, Suzuki R, Kato K, Hirose A, Miyasaka N. Severity of subjective forgetfulness is associated with high dietary intake of copper in Japanese senior women: A cross-sectional study. Food Sci Nutr. 2020 Jul 1;8(8):4422-4431. doi: 10.1002/fsn3.1740. PMID: 32884722; PMCID: PMC7455963.
• Goodman BP, Mistry DH, Pasha SF, Bosch PE. Copper deficiency myeloneuropathy due to occult celiac disease. Neurologist. 2009 Nov;15(6):355-6. doi: 10.1097/NRL.0b013e31819428a8. PMID: 19901719.
• Altarelli M, Ben-Hamouda N, Schneider A, Berger MM. Copper Deficiency: Causes, Manifestations, and Treatment. Nutr Clin Pract. 2019 Aug;34(4):504-513. doi: 10.1002/ncp.10328. Epub 2019 Jun 17. PMID: 31209935.
• Barber RG, Grenier ZA, Burkhead JL. Copper Toxicity Is Not Just Oxidative Damage: Zinc Systems and Insight from Wilson Disease. Biomedicines. 2021 Mar 20;9(3):316. doi: 10.3390/biomedicines9030316. PMID: 33804693; PMCID: PMC8003939.
• Al-Tabbaa MM, Horvath E. Idiopathic Copper Deficiency Induced Myeloneuropathy. Cureus. 2021 Sep 20;13(9):e18130. doi: 10.7759/cureus.18130. PMID: 34692339; PMCID: PMC8528345.
• Grossman JT, Ruiz S. Copper Deficiency Myeloneuropathy in Autoimmune Disease. Cureus. 2021 Jul 23;13(7):e16591. doi: 10.7759/cureus.16591. PMID: 34434682; PMCID: PMC8380469.
• Cavallieri F, Fini N, Contardi S, Fiorini M, Corradini E, Valzania F. Subacute copper-deficiency myelopathy in a patient with occult celiac disease. J Spinal Cord Med. 2017 Jul;40(4):489-491. doi: 10.1080/10790268.2016.1246639. Epub 2016 Nov 14. PMID: 27841075; PMCID: PMC5537968.
• Martín-Masot R, Nestares MT, Diaz-Castro J, López-Aliaga I, Alférez MJM, Moreno-Fernandez J, Maldonado J. Multifactorial Etiology of Anemia in Celiac Disease and Effect of Gluten-Free Diet: A Comprehensive Review. Nutrients. 2019 Oct 23;11(11):2557. doi: 10.3390/nu11112557. PMID: 31652803; PMCID: PMC6893537.