Zonulin, sıkı bağlantılar, bağırsakta artmış geçirgenlik

Bağırsakları ve tüm sindirim sitemini bir boru gibi düşünebilirsiniz. Bu borunun iç yüzeyini bağırsak hücreleri enterositler kaplar.

Enterositlerin görevi, bağırsağın içerisinde besinlerle aldığımız ve ihtiyacımız olan moleküllerin emilimini yapmaktır. Ancak bağırsakların içerisinde yine besinlerle aldığımız pek çok toksik madde de bulunur. Ayrıca, bağırsakların içinde bizimle beraber yaşayan bakterilerimiz ve diğer canlılar, yani mikrobiyom bulunur.

Enterositler istenilenlerin emilimini sağlarken, istenmeyenleri dışarıda tutmak zorundadır. İstenmeyen moleküllerin içeri girmesini engelleyen gümrük görevlilerine sıkı bağlantılar denilmektedir.

Şekilde de görüldüğü gibi sıkı bağlantılar, iki bağırsak hücresinin arasındaki boşluğu bir zımba teli gibi kapatır; böylelikle bağırsak içi ve dışı arasında bir fiziksel bariyer oluşturur.

Sıkı bağlantılar hasarlanınca zımba teli görevini yapamaz hale gelirler ve bağırsak bariyerinde delikler/boşluklar meydana gelir: bağırsağın içinde olan ve bu deliklere sığabilen her şey, bağırsak çeperini aşarak bağırsak duvarının öte yanına geçebilir. Bu duruma artmış bağırsak geçirgenliği veya sızdıran bağırsak denir.

Artmış bağırsak geçirgenliği oluştuğunda bağırsağın içindekiler karşıya geçtiklerinde bağırsak duvarının hemen altında olası saldırılara cevap vermek üzere hazır bulunan bağışıklık sistemi hücreleri ile karşılaşırlar.

Bağırsak duvarını aşıp karşıya geçenler yani canlı ve ölü bakteriler, virüsler, mantarlar, bakteri metabolizma ürünleri,  bakteri duvarı molekülleri (lipopolisakkaritler), toksik maddeler ve tam sindirilmemiş besin partikülleri, bulundukları yere ait olmadıkları ve bağışıklık sistemi onları tanımadığı için probleme neden olurlar: bağışıklık sistemi savaş moduna geçer.

Bu bağlantıların bir arada durması ve geçirgenliğe izin vermemesini düzenleyen pek çok molekül vardır.

Zonulin bunlardan birisidir. Zonulin sekresyonu (düzeyleri) artışı, artmış bağırsak geçirgenliğini, sıkı bağlantıların kapalı olmadığını/geçirgen olduğunu gösterir. Artmış bağırsak geçirgenliği kronik enflamasyon ve oksidatif strese neden olur.

Zonulin düzeyleri hem kanda hem de dışkıda bakılabilir. Artmış olması artmış bağırsak geçirgenliği olduğunu destekler. Ancak hafif düzeyde geçirgenlik artışında normal sınırlar içerisinde yer alabilir.

Artmış bağırsak geçirgenliği pek çok hastalığın oluşumundan, ağır seyretmesinden veya tedaviye cevap vermemesinden sorumlu tutulmaktadır. Zonulin düzeyleri düşen hastaların bulguları ve laboratuar düzeyleri de düzelme göstermektedir.

Artmış bağırsak geçirgenliği ile ilişkilendirilen hastalıklar

• IBS
• Besin entoleransı/ hassasiyetleri
• Tip I Diyabet
• Çölyak hastalığı
• Non çölyak gluten/buğday hassasiyeti
• Diğer otoimmün hastalıklar (ankilozan spondilit, multipl skleroz)
• Fibromiyalji
• Kronik yorgunluk sendromu
• İnsülin direnci, Tip II Diyabet
• Metabolik sendrom
• Karaciğer yağlanması
• Alkolik karaciğer
• Gebelik diyabeti
• Aşırı kilolu hamilelik
• Obezite, abdominal obezite
• Polikistik over sendromu
• Aşırı fiziksel aktivite
• İleri yaş
• Beyin sisi
• Otizm spektrumu bozuklukları
• Alzheimer hastalığı
• Parkinson hastalığı
• Depresyon, duygu durum bozuklukları ve kaygı bozuklukları
• Şizofreni
• Meniere hastalığı
• Astım
• Uzun Covid-19 (kronik Covid-19)

Zonulin düzeyleri yüksek olan hastaların CRP, diğer enflamatuar kimyasalları ve bağırsak içi enflamasyonu gösteren dışkı kalprotektin düzeyleri de sınırda/yüksektir.

Zonulin düzeylerini yükselten en önemli iki faktör: Gluten/buğday rüşeymi agglütinini ve bakteri duvarı molekülleridir.

Normal koşullar altında bakteriler ve bağırsak hücreleri arasında müsün tabakası bulunur; bakteriler hücrelere ve sıkı bağlantılara temas edemez. İnce bağırsaklarda olması gerekenden fazla bakteri olursa (SIBO) veya disbiyozis sonucu müsin tabakası incelirse, bakteriler sıkı bağlantılar ile temas edip zonulin düzeylerinde artışa neden olabilirler.

Gluten molekülleri sindirim enzimlerine dirençlidir.

Gün içinde fazla sodyum, karbonhidrat, süt ürünler ve protein ve kalori alan hastaların zonulin düzeyleri, almayanlardan yüksektir.

Zonulin düzeyi yüksek olan hastaların bağırsaklarında patojen (hastalık yapıcı) bakteriler artmış, sakinleştirici, kısa zincirli yağ asidi (KZYA) müsin üreten bakterilerin sayısı azalmıştır. Bu bakteri dengesizliğine üstte belirtildiği gibi fazla karbonhidrat ve protein alımı da neden olabilir. Batı tipi beslenmenin lif ve polifenol içeriğinin eksik olması da süreci şiddetlendirmektedir. Yine işlenmiş gıdalar ile alınan mikrobiyal transglutaminaz ve emülgatörler de uzun vadede bağırsak bakterilerinin dengesini bozmakta ve geçirgenlik artışına katkıda bulunmaktadır.

SIBO’ya bağlı olan artmış bağırsak geçirgenliğinde hastalara lokal etkili rifaksimin vermek, artmış zonulin düzeylerini düşürmektedir.

D vitamini eksikliği, bağırsak hücreleri arasındaki sıkı bağlantıları açarak geçirgenlik artışına neden olur.

Ağrı çekmek veya fiziksel travmalar da bağırsak geçirgenliğini artırabilir.

Dışarıdan östrojen almak, hormon takviyesi, doğum kontrol hapları ve menopoz ile birlikte progesteron düzeylerinde düşme geçirgenlik artışına neden olabilir. Uzun süre ve fazla miktarlarda non steroidal ağrı kesicileri ve mide koruyucu proton pompası inhibitörleri kullanmak zonulin düzeylerini yükseltebilir.

Zonulin düzeylerini düşürmek/ artmış geçirgenliği azaltmak için:

1. Buğday ve tahıl tüketmeyin
2. Rafine karbonhidrat/un/şeker tüketmeyin
3. Yüksek fruktozlu mısır şurubu tüketmeyin, fruktoz tüketiminizi kısıtlayın
4. İşlenmiş, katkı maddeli gıda tüketmeyin; özellikle mikrobiyal transglutaminaz [şarküteri ve işlenmiş et (salam, sucuk, sosis, beykın, jambon, pastırma, hamburger, tavuk nugget, balık nugget/fileto, döner), kazein içeren ürünler, krema, peynir, işlenmiş deniz ürünleri (surimi), paketlenmiş unlu mamuller, GLUTENSİZ (gluten-free) ÜRÜNLER, tofu ve protein tozları] ve/veya emülgatör (krema, dondurma, hazır puding, mayonez, tereyağı, işlenmiş kaymak, margarin, mısır gevrekleri, karamel, hazır et ürünleri, salata sosları) içeriyorsa.
5. Doymuş yağ tüketiminizi minimuma indirin
6. Günlük aldığınız kaloriyi düşürün
7. Aralıklı beslenin, en az 16 saat aç kalın
8. Öğünleriniz içindeki süt/süt ürünü ve protein miktarını düşürün
9. Melatoninden zengin beslenin: Zeytinyağı, zeytin, çilek, vişne, nar, brokoli, salatalık
10. Çinkodan zengin besinler tüketin: Tohumlar, kuruyemişler, baklagiller ve yeşil fasulye. Baklagilleri çimlendirin veya fermente edin
11. Glutaminden zengin besinler tüketin: Etler, sakatat, kemik suyu, işkembe, yumurta, lahana, mercimek, bezelye
12. Kilo verin
13. Her öğün lifli besin tüketmeye çalışın, sebze tüketiminizi artırın, bitkisel beslenmeye ağırlık verin
14. Yediğiniz tuz miktarını azaltın
15. Tip II diyabetiniz varsa, şeker düzeylerinize daha çok dikkat edin
16. Histamin entoleransınız varsa listelere dikkat edin, histamin düzeylerini artırmayacak şekilde beslenin
17. Histamin entoleransınız varsa kemik suyunuzu organik tavuk kemiğinden yapın
18. Histamin entoleransınız yoksa probiyotik içeriği yüksek besinler tüketin, histamin entoleransınız varsa hekiminiz ile görüşerek probiyotik takviye alın (mümkünse laktobasil içermeyen)
19. Kahve tüketimini azaltın
20. Alkol tüketmeyin
21. Sigara içmeyin
22. D vitamini düzeylerinizi kontrol ettirin, düzeylerinizi düşükse doktorunuzun önerisi ile takviye alın
23. Doktorunuzun önerisi dışında ağrı kesici veya romatizma ilaçlarını fazla veya sık kullanmayın
24. Proton pompası inhibitörü kullanıyorsanız doktorunuza danışarak değiştirilmesini veya doz azaltılmasını isteyin
25. Hareketsiz kalmayın, ama aşırı egzersiz yapmaktan da kaçının.

Referanslar

1. Fasano A. Zonulin, regulation of tight junctions, and autoimmune diseases. Ann N Y Acad Sci. 2012 Jul;1258(1):25-33. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06538.x. PMID: 22731712; PMCID: PMC3384703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22731712/
2. Allam-Ndoul B, Castonguay-Paradis S, Veilleux A. Gut Microbiota and Intestinal Trans-Epithelial Permeability. Int J Mol Sci. 2020;21(17):6402. Published 2020 Sep 3. doi:10.3390/ijms21176402 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7503654//
3. Drago S, El Asmar R, Di Pierro M, Grazia Clemente M, Tripathi A, Sapone A, Thakar M, Iacono G, Carroccio A, D’Agate C, Not T, Zampini L, Catassi C, Fasano A. Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scand J Gastroenterol. 2006 Apr;41(4):408-19. doi: 10.1080/00365520500235334. PMID: 16635908. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16635908//
4. Zak-Gołąb A, Kocełak P, Aptekorz M, Zientara M, Juszczyk L, Martirosian G, Chudek J, Olszanecka-Glinianowicz M. Gut microbiota, microinflammation, metabolic profile, and zonulin concentration in obese and normal weight subjects. Int J Endocrinol. 2013;2013:674106. doi: 10.1155/2013/674106. Epub 2013 Jul 18. PMID: 23970898; PMCID: PMC3732644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23970898//
5. Mörkl, S., Lackner, S., Meinitzer, A. et al. Gut microbiota, dietary intakes and intestinal permeability reflected by serum zonulin in women. Eur J Nutr 57, 2985–2997 (2018). https://doi.org/10.1007/s00394-018-1784-0/
6. Lock, J.Y., Carlson, T.L., Wang, CM. et al. Acute Exposure to Commonly Ingested Emulsifiers Alters Intestinal Mucus Structure and Transport Properties. Sci Rep 8, 10008 (2018). https://doi.org/10.1038/s41598-018-27957-2//
7. Lammers KM, Lu R, Brownley J, Lu B, Gerard C, Thomas K, Rallabhandi P, Shea-Donohue T, Tamiz A, Alkan S, Netzel-Arnett S, Antalis T, Vogel SN, Fasano A. Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR3. Gastroenterology. 2008 Jul;135(1):194-204.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2008.03.023. Epub 2008 Mar 21. PMID: 18485912; PMCID: PMC2653457. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18485912//
8. Moreno-Navarrete JM, Sabater M, Ortega F, Ricart W, Fernández-Real JM. Circulating zonulin, a marker of intestinal permeability, is increased in association with obesity-associated insulin resistance. PLoS One. 2012;7(5):e37160. doi: 10.1371/journal.pone.0037160. Epub 2012 May 18. PMID: 22629362; PMCID: PMC3356365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22629362//
9. Tajik N, Frech M, Schulz O, et al. Targeting zonulin and intestinal epithelial barrier function to prevent onset of arthritis. Nat Commun. 2020;11(1):1995. Published 2020 Apr 24. doi:10.1038/s41467-020-15831-7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7181728//
10. Zhang D, Zhang L, Zheng Y, Yue F, Russell RD, Zeng Y. Circulating zonulin levels in newly diagnosed Chinese type 2 diabetes patients. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Nov;106(2):312-8. doi: 10.1016/j.diabres.2014.08.017. Epub 2014 Sep 6. PMID: 25238913. https://www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(14)00380-5/fulltext/
11. Ohlsson B, Roth B, Larsson E, Höglund P. Calprotectin in serum and zonulin in serum and feces are elevated after introduction of a diet with lower carbohydrate content and higher fiber, fat and protein contents. Biomed Rep. 2017 Apr;6(4):411-422. doi: 10.3892/br.2017.865. Epub 2017 Feb 22. PMID: 28413639; PMCID: PMC5374938. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5374938//
12. Sapone A, de Magistris L, Pietzak M, Clemente MG, Tripathi A, Cucca F, Lampis R, Kryszak D, Cartenì M, Generoso M, Iafusco D, Prisco F, Laghi F, Riegler G, Carratu R, Counts D, Fasano A. Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability in subjects with type 1 diabetes and their relatives. Diabetes. 2006 May;55(5):1443-9. doi: 10.2337/db05-1593. PMID: 16644703. https://diabetes.diabetesjournals.org/content/55/5/1443.long/
13. Fasano A. Intestinal permeability and its regulation by zonulin: diagnostic and therapeutic implications. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 Oct;10(10):1096-100. doi: 10.1016/j.cgh.2012.08.012. Epub 2012 Aug 16. PMID: 22902773; PMCID: PMC3458511. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3458511//
14. de Punder K, Pruimboom L. The dietary intake of wheat and other cereal grains and their role in inflammation. Nutrients. 2013 Mar 12;5(3):771-87. doi: 10.3390/nu5030771. PMID: 23482055; PMCID: PMC3705319. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3705319/pdf/nutrients-05-00771.pdf/
15. Mokkala K, Tertti K, Rönnemaa T, Vahlberg T, Laitinen K. Evaluation of serum zonulin for use as an early predictor for gestational diabetes. Nutr Diabetes. 2017 Mar 20;7(3):e253. doi: 10.1038/nutd.2017.9. PMID: 28319108; PMCID: PMC5380900. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5380900//
16. Huber JD, Witt KA, Hom S, Egleton RD, Mark KS, Davis TP. Inflammatory pain alters blood-brain barrier permeability and tight junctional protein expression. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001 Mar;280(3):H1241-8. doi: 10.1152/ajpheart.2001.280.3.H1241. PMID: 11179069. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpheart.2001.280.3.H1241?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org/
17. Brooks TA, Hawkins BT, Huber JD, Egleton RD, Davis TP. Chronic inflammatory pain leads to increased blood-brain barrier permeability and tight junction protein alterations. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 Aug;289(2):H738-43. doi: 10.1152/ajpheart.01288.2004. Epub 2005 Mar 25. PMID: 15792985; PMCID: PMC4638185. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15792985//
18. Rakoff-Nahoum S, Paglino J, Eslami-Varzaneh F, Edberg S, Medzhitov R. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell. 2004 Jul 23;118(2):229-41. doi: 10.1016/j.cell.2004.07.002. PMID: 15260992. https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2804%2900661-0/
19. Yüksel M, Ülfer G. Measurement of the serum zonulin levels in patients with acne rosacea. J Dermatolog Treat. 2020 Apr 23:1-4. doi: 10.1080/09546634.2020.1757015. Epub ahead of print. PMID: 32293942. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32293942//
20. Sturgeon C, Fasano A. Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases. Tissue Barriers. 2016 Oct 21;4(4):e1251384. doi: 10.1080/21688370.2016.1251384. PMID: 28123927; PMCID: PMC5214347. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5214347//
21. Zhou Z, Bian C, Luo Z, Guille C, Ogunrinde E, Wu J, Zhao M, Fitting S, Kamen DL, Oates JC, Gilkeson G, Jiang W. Progesterone decreases gut permeability through upregulating occludin expression in primary human gut tissues and Caco-2 cells. Sci Rep. 2019 Jun 10;9(1):8367. doi: 10.1038/s41598-019-44448-0. PMID: 31182728; PMCID: PMC6558054. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6558054//
22. Binienda A, Twardowska A, Makaro A, Salaga M. Dietary Carbohydrates and Lipids in the Pathogenesis of Leaky Gut Syndrome: An Overview. Int J Mol Sci. 2020;21(21):8368. Published 2020 Nov 8. doi:10.3390/ijms21218368 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7664638//
23. Camilleri M. Leaky gut: mechanisms, measurement and clinical implications in humans. Gut. 2019;68(8):1516-1526. doi:10.1136/gutjnl-2019-318427 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6790068/pdf/nihms-1054015.pdf/
24. Fasano A. All disease begins in the (leaky) gut: role of zonulin-mediated gut permeability in the pathogenesis of some chronic inflammatory diseases. F1000Res. 2020;9:F1000 Faculty Rev-69. Published 2020 Jan 31. doi:10.12688/f1000research.20510.1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6996528//
25. Esnafoglu E, Cırrık S, Ayyıldız SN, Erdil A, Ertürk EY, Daglı A, Noyan T. Increased Serum Zonulin Levels as an Intestinal Permeability Marker in Autistic Subjects. J Pediatr. 2017 Sep;188:240-244. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.04.004. Epub 2017 May 11. PMID: 28502607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28502607//
26. Oh D, Cheon KA. Alteration of Gut Microbiota in Autism Spectrum Disorder: An Overview. Soa Chongsonyon Chongsin Uihak. 2020 Jul 1;31(3):131-145. doi: 10.5765/jkacap.190039. PMID: 32665757; PMCID: PMC7350540. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7350540//
27. Zhang D, Zhang L, Yue F, Zheng Y, Russell R. Serum zonulin is elevated in women with polycystic ovary syndrome and correlates with insulin resistance and severity of anovulation. Eur J Endocrinol. 2015 Jan;172(1):29-36. doi: 10.1530/EJE-14-0589. Epub 2014 Oct 21. PMID: 25336505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25336505//
28. Barbaro MR, Cremon C, Morselli-Labate AM, Di Sabatino A, Giuffrida P, Corazza GR, Di Stefano M, Caio G, Latella G, Ciacci C, Fuschi D, Mastroroberto M, Bellacosa L, Stanghellini V, Volta U, Barbara G. Serum zonulin and its diagnostic performance in non-coeliac gluten sensitivity. Gut. 2020 Nov;69(11):1966-1974. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319281. Epub 2020 Feb 14. PMID: 32060130. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32060130//
29. Niessen CM. Tight junctions/adherens junctions: basic structure and function. J Invest Dermatol. 2007 Nov;127(11):2525-32. doi: 10.1038/sj.jid.5700865. PMID: 17934504. https://www.jidonline.org/action/showPdf?pii=S0022-202X%2815%2933183-3///
30. Thevaranjan, N., et al. Age-Associated Microbial Dysbiosis Promotes Intestinal Permeability, Systemic Inflammation, and Macrophage Dysfunction. Cell host & microbe 21, 455-466 e454 (2017). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5392495/?report=printable///
31. Lochhead JJ, Ronaldson PT, Davis TP. Hypoxic Stress and Inflammatory Pain Disrupt Blood-Brain Barrier Tight Junctions: Implications for Drug Delivery to the Central Nervous System. AAPS J. 2017 Jul;19(4):910-920. doi: 10.1208/s12248-017-0076-6. Epub 2017 Mar 28. PMID: 28353217; PMCID: PMC5481481. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5481481/pdf/nihms868216.pdf///
32. Huber JD, Witt KA, Hom S, Egleton RD, Mark KS, Davis TP. Inflammatory pain alters blood-brain barrier permeability and tight junctional protein expression. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001 Mar;280(3):H1241-8. doi: 10.1152/ajpheart.2001.280.3.H1241. PMID: 11179069. https://doi.org/10.1152/ajpheart.2001.280.3.H1241///
33. The role of the blood–brain barrier in the development and treatment of migraine and other pain disorders Marcos F. DosSantos et al. Front. Cell. Neurosci., 08 October 2014 | https://doi.org/10.3389/fncel.2014.00302////
34. Dunlop SP, Hebden J, Campbell E, Naesdal J, Olbe L, Perkins AC, Spiller RC. Abnormal intestinal permeability in subgroups of diarrhea-predominant irritable bowel syndromes. Am J Gastroenterol. 2006 Jun;101(6):1288-94. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00672.x. Erratum in: Am J Gastroenterol. 2006 Aug;101(8):1944. PMID: 16771951. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16771951//
35. Yacyshyn B, Meddings J, Sadowski D, Bowen-Yacyshyn MB. Multiple sclerosis patients have peripheral blood CD45RO+ B cells and increased intestinal permeability. Dig Dis Sci. 1996 Dec;41(12):2493-8. doi: 10.1007/BF02100148. PMID: 9011463. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9011463//
36. Benard A, Desreumeaux P, Huglo D, Hoorelbeke A, Tonnel AB, Wallaert B. Increased intestinal permeability in bronchial asthma. J Allergy Clin Immunol. 1996 Jun;97(6):1173-8. doi: 10.1016/s0091-6749(96)70181-1. PMID: 8648009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9011463//
37. Zhou Z, Zhang L, Ding M, et al. Estrogen decreases tight junction protein ZO-1 expression in human primary gut tissues. Clin Immunol. 2017;183:174-180. doi:10.1016/j.clim.2017.08.019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5673541//
38. Braniste V, Leveque M, Buisson-Brenac C, Bueno L, Fioramonti J, Houdeau E. Oestradiol decreases colonic permeability through oestrogen receptor beta-mediated up-regulation of occludin and junctional adhesion molecule-A in epithelial cells. J Physiol. 2009;587(Pt 13):3317-3328. doi:10.1113/jphysiol.2009.169300 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2727039//
39. Zhou Z, Zhang L, Ding M, et al. Estrogen decreases tight junction protein ZO-1 expression in human primary gut tissues. Clin Immunol. 2017;183:174-180. doi:10.1016/j.clim.2017.08.019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5673541/pdf/nihms903141.pdf/
40. Paray BA, Albeshr MF, Jan AT, Rather IA. Leaky Gut and Autoimmunity: An Intricate Balance in Individuals Health and the Diseased State. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9770. Published 2020 Dec 21. doi:10.3390/ijms21249770 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7767453/pdf/ijms-21-09770.pdf/
41. Carrasco-Pozo C, Gotteland M, Speisky H. Protection by apple peel polyphenols against indometacin-induced oxidative stress, mitochondrial damage and cytotoxicity in Caco-2 cells. J Pharm Pharmacol. 2010 Jul;62(7):943-50. doi: 10.1211/jpp.62.06.0017. PMID: 20636884. https://www.researchgate.net/publication/45269352_Protection_by_apple_peel_polyphenols_against_indometacin-induced_oxidative_stress_mitochondrial_damage_and_cytotoxicity_in_Caco-2_cells/link/09e4150f7727240173000000/download/
42. Carrasco-Pozo C, Morales P, Gotteland M. Polyphenols protect the epithelial barrier function of Caco-2 cells exposed to indomethacin through the modulation of occludin and zonula occludens-1 expression. J Agric Food Chem. 2013 Jun 5;61(22):5291-7. doi: 10.1021/jf400150p. Epub 2013 May 23. PMID: 23668856. http://repositorio.uchile.cl/bitstream/handle/2250/124104/Polyphenols%20Protect.pdf?sequence=1/
43. Catalán M, Ferreira J, Carrasco-Pozo C. The Microbiota-Derived Metabolite of Quercetin, 3,4-Dihydroxyphenylacetic Acid Prevents Malignant Transformation and Mitochondrial Dysfunction Induced by Hemin in Colon Cancer and Normal Colon Epithelia Cell Lines. Molecules. 2020;25(18):4138. Published 2020 Sep 10. doi:10.3390/molecules25184138 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7571211/pdf/molecules-25-04138.pdf/