Mast hücresi aktivasyon sendromu (MCAS)

Mast hücresi aktivasyon sendromu, mast hücrelerinden salgılanan kimyasalların (mediatörlerin) aşırı veya uygunsuz salgılanması ve bunun sonucunda en az iki organ sisteminde bulgular ile birlikte sistemik anafilaksi görülmesi durumudur. 

Akut ve kronik MCAS bulgularının ortaya çıkmasına neden olan temel molekül histamindir. 

Toplumda görülme sıklığı %15’tir, yani her 6-7 kişiden birinde görülür. 10 hastanın 7’sinin mast hücresi aktivasyon bulguları olan bir akrabası vardır. Kadınlarda 7-8 kez daha sık görülür. 

MCAS bulguları nelerdir?

• Yorgunluk
• Kaşıntı
• Ürtiker, döküntü
• Yüzde, boyunda ve göğüste kızarma (al basması, flushing)
• Dermografizm
• Tansiyon düşüklüğü, göz kararması, ortostatik bulgular 
• Karın ağrısı
• Arı-böcek-sinek sokmalarına şiddetli tepki
• Soğuk/ sıcağa tahammülsüzlük
• Üşüme
• Çoklu kimyasal hassasiyet
• Yara iyileşmesinde gecikme
• Güneşte döküntü, güneş alerjisi
• Rinit, burunda dolgunluk 
• Baş ağrısı, migren
• Baş dönmesi, vertigo
• Beyin sisi
• Tip I ve IV alerjiler 
• Kas ağrısı, fibromiyalji
• Çarpıntı, taşikardi, POTS, aritmi
• Ellerde ayaklarda şişme, ayak bileği ödemi
• Alkol alımı sonrası bulgularda artış
• Ateş, sıcaklık hissi, al basması
• Hipoglisemi
• Sıcak veya soğuk su ile temas sonrasında kaşıntı
• Anjiyoödem
• Egzama, kontakt dermatit
• Konjonktivit, göz yaşarması, gözde kuruluk, kum kaçma hissi 
• Ciltte yanma
• Cilt kuruluğu 
• Saç dökülmesi 
• Tırnak bozuklukları
• Aşırı terleme
• Bulanık görme
• Koku ve tat alma bozukluğu
• Kulak çınlaması, kulak kaşıntısı
• Boğaz ağrısı, gıcık hissi, kaşıntı
• Ses kısıklığı
• Yanan ağız sendromu, ağızda kuruluk 
• Unutkanlık
• Kaygı bozukluğu/ depresyon
• Uykusuzluk
• Obstrüktif uyku apne sendromu
• Ellerde titreme
• Ellerde ayaklarda uyuşma, yanma, karıncalanma
• Bayılma, nöbet geçirme 
• Göğüs ağrısı
• Öksürük 
• Hışıltılı solunum, nefes darlığı 
• Hiperaktif mesane (interstisyel sistit)
• Şiddetli adet sancısı
• Kemik erimesi
• Eklem ağrısı 
• Bulantı-kusma 
• Midede yanma
• İştahsızlık, erken doygunluk
• Şişkinlik
• Bağırsak krampı
• Reflü
• İshal/ kabızlık 
• Karaciğerde büyüme ve enzimlerinde yükselme
• Safra kesesi problemleri 
• Tükürük bezlerinde şişme 
• Lenfadenopati 
• Bel ağrısı
• Cilt altı minik ağrılı nodüller
• Hipotiroidi; hipertiroidi 
• Egzersiz toleransında azalma
• Diş çürükleri, diş eti hastalıkları
• Kilo kaybı/ kilo alımı
• Sedimantasyon yüksekliği 
• Kolesterol ve trigliserid yüksekliği 
• Hematolojik bulgular 
• Anafilaksi

Çoğunlukla çocukluk veya ergenlikte başlar ama hastanın bir şeylerin yolunda gitmediğini fark etmesi erişkinlikte olur. Bir diğer senaryoda ise erişkinlikte ortaya çıkan yakınmalar nedeniyle hastalar doktora gittiklerinde görüşme sırasında hastalar yakınmaları/ bulguları hatırlar. Fiziksel (travma, kaza, yaralanma vs) ve/veya psikolojik streslerden (boşanma, ayrılık, ölüm, şiddet, zorbalık vs.) sonra yakınmalar ve bulgular belirgin şekilde ivme kazanır. 

Hastaların bulguları/ yakınmaları bir bukalemun gibi sıklıkla değişir, aynı hastada kabızlık-ishal, yüksek tansiyon-düşük tansiyon, pıhtılaşmaya eğilim-kanamaya eğilim gibi uç durumlar değişen zamanlarda kendini gösterebilir. Yapılan rutin tetkikler genellikle bir patoloji göstermez. Hastaların alerji yakınmaları nedeniyle yapılan alerji testleri de ya sonuçsuz kalır veya hastanın kliniğini açıklamaz. 

Mast hücrelerinin içerdiği çok sayıda molekül, pek çok değişik bulguya/ etkiye neden olabildiği için hastalar çoğunlukla bulguları birbiriyle bağdaştıramaz. Çok sayıdaki bulgu nedeniyle çok sayıda doktora gider, çok sayıda sonucu genellikle normal olan tetkik-tahlil yapılır, tanı konulmadan önce çok uzun süreler geçebilir. Tanı akla gelmezse hastalara durumları veya yakınmalarının psikolojik olduğu söylenebilir. Ki, stresin kendisi mast hücresi aktivasyonuna neden olabildiği için bu aslında doğrudur ama tam gerçeği yansıtmaz. 

Hastaların pek çoğunun tip I alerjisi veya atopisi vardır. Mast hücrelerinin alerjiler ile olan ilişkisi nedeniyle tüm alerjilerde (ev tozu akarları, polen, besin, nikel, tip I, tip IV vb.) tüm alerji ataklarında mast hücreleri aktive olabilir. Ayrıca polen mevsiminde polen alerjisi bulgularıyla birlikte mide bağırsak yakınmaları, eklem ağrıları veya migren baş ağrıları sıklaşabilir. 

Mast hücresi aktivasyon sendromu primer, sekonder (alerji, enflamasyon, lenfoproliferatif hastalık ve/veya kemoterapiye) veya idiopatik (nedeni bilinmeyen/kendiliğinden ortaya çıkan) olabilir. 

Mast hücresi mediatörleri

Mast hücresi aktivasyonu ile ortama salınan histamin dışı mediatörler/ kimyasallar histamine ek olarak bulgulara neden olabilir: 

*Triptaz: Bağırsaklarda sıkı bağlantıları açarak artmış bağırsak geçirgenliğine neden olur. Düzenli egzersiz yapan ve beslenmesine dikkat eden kimselerde bile HDL kolesterol düzeylerinde düşme ve LDL kolesterol düzeylerinde artış, karın ağrısı, yaygın vücut ağrısı, enflamasyon, kıkırdak hasarı yapar. Koronavirüs enfeksiyonu ve uzun COVID’de beyin sisi olan ve pulmoner fibrozisi olan hastalarda yüksek düzeylerde bulunur. Triptaz düzeyleri mast hücrelerinin sayısının artışı ile ve hymenoptera (arı, yaban arısı, sarı arı) sokmaları ile artar. Hayvan çalışmalarında dışarıdan verilen triptazın tek başına histamin düzeylerinde ve damar geçirgenliğinde artış ve solunum yollarında daralmaya neden olabildiği gösterilmiştir. Otoimmün veya atopik hastaların gelişiminde rolü olduğu düşünülmektedir. Egzersiz sonrası hipotansiyonda rolü olabilir.

*Prostaglandin D2 ve diğer prostaglandinler: Düz kaslarda kasılma, bronş daralması nedeniyle nefes darlığı, damar geçirgenliğinde artış, tansiyon düşüklüğü, kaşınma, ürtiker, burun akıntısı, ağrı, damar sertleşmesi ve beyin sisi yaparlar. Aynı zamanda sindirim sistemi mukozası koruyucudurlar.

*Sitokin ve kemokinler: Bağışıklık sistemi ve HPA ekseni üzerinden uykusuzluk ve duygudurum bozuklukları. 

*Lökotrienler: Damar daralması, bronş hiperreaktivitesi/ astım, nefes darlığı, damar geçirgenliğinde artış, mukus sekresyonu yaparlar.

*Heparin: Ödem, anafilaksi, kanamaya eğilim, kemik erimesi; damar geçirgenliğini ve genişlemesini artıran, küçük bronşlarda daralma ve mukus sekresyonunda artış yapan bradikinin oluşumunun uyarımı.

*Serotonin: Kan basıncında yükselme, kalp hızında artış, karın ağrısı, ishal.

*Kromogranin A: Hormonal bozukluklar, sindirim sistemi yakınmaları, IBS bulguları.

*CRH: Kortizol düzeylerini yükselterek daha fazla stres yanıtı ve mast hücresi aktivasyonuna neden olur. 

*İnterlökinler: Yorgunluk, kilo kaybı, lenf bezlerinde büyümeye neden olurlar.

*TNF alfa: Yorgunluk, ateş, baş ağrısı ve yaygın vücut ağrısına neden olabilir.

*İnterlökin-31: Kaşıntıya neden olur.

*Mitokondriyal DNA: alerjik veya otoimmün yanıtları şiddetlendirir. Nörotoksik etkileri vardır; otizm spektrumu bozukluğu olan çocuklarda düzeyler yüksektir.

*İnterlökin-33: Alerjik yanıtları ve solunum bulgularını şiddetlendirir. Tarım ilacı glifosat bu etkiyi şiddetlendirir. Artan IL-33 düzeyleri P maddesi ve TNF alfa düzeylerinin artırarak daha şiddetli enflamasyona neden olur.

PAF: Pıhtılaşmaya eğilim, damar geçirgenliğinde artış, karına ağrısına neden olabilir.

Mast hücrelerinin sinir hücrelerine yakın komşulukta yerleşimi ve üzerlerinde bulunan stres hormonu reseptörleri (CRH) nedeniyle mast hücresi mediatörlerinin salınımı ağrı ve nörojenik enflamasyona neden olabilir. Otonom sinir sistemi hücreleri ile komşuluk nedeniyle de stres gibi sempatik sinir aktivitesini artıran tüm durumlar mast hücresi degranülasyonu, histamin düzeylerinde yükselme ve enflamasyona neden olur. Sempatik baskınlığa yol açan kronik enflamasyon, zor bir çocukluk, insülin direnci, fazla kahve tüketimi ve sigara kullanımı da mast hücresi aktivasyonuna neden olabilir. 

Bağırsaklar dış dünyayla en çok yüzey teması olan organdır, bu nedenle normalde de mast hücresi yoğunluğu fazladır. Mast hücrelerinin bağırsaklarda yoğun olmasının bir nedeni proteaz içeriklerinin bakteriyel ve paraziter enfeksiyonların savunmasında yoğun olarak kullanılmasıdır. Özellikle parazit enfeksiyonları ile bağırsak mukozasındaki mast hücresi sayısı belirgin olarak artar. 

Mast hücrelerinin aktivasyonuna neden olan tüm durumlar histamin (ve diğer kimyasalların) düzeylerinde yükselme ile birlikte sindirim sistemi bulguları ve hastalıklarına yol açabilir. IBS ve fonksiyonel dispepsi (reflü ve hazımsızlık) hastalarının önemli kısmında mast hücresi aktivasyonu saptanmaktadır. 

Bebeklikte/ çocuklukta geçirilen bağırsak enfeksiyonları hem MCAS’a hem de hastalık alevlenmelerinde daha fazla sindirim sistemi yakınmalarına zemin hazırlar. 

Mast hücrelerinden salınan kimyasallar (kimaz ve metalloproteinazlar) artmış bağırsak geçirgenliğine katkıda bulunarak histamin salınımına neden olur (bir diğer tavuk-yumurta durumu). Bağırsak bakterilerini harekete geçiren diğer bir durum da akut ve kronik strestir; stres altında kötüleşen IBS bulgularında mast hücrelerinin payı büyüktür. Hiperaktif mesane bulgularında anlatıldığı üzere nedeni bulunamayan üriner sistem yakınmalarında mast hücrelerinin katkısı olduğu düşünülmektedir. Mast hücreleri mediatörleri (özellikle histamin) mesane sinirlerini irrite ederek interstisyel sistit yakınmalarını tetikleyebilir. 

Östrojen mast hücrelerini aktive ederken, progesteron ve testosteron sakinleştirir. Bu yüzden adet döngüsünde yumurtlama zamanı (14. gün) ve adet öncesi ve menopozla progesteron düzeyleri düştüğünde yakınmalar daha fazla görülür. COMT polimorfizmi veya başka nedenlerle östrojen dominansı olan hastalarda bulgular normalden şiddetlidir. Yanan ağız sendromu mast hücresi aktivasyonu ile ilişkilendirilen bir diğer hastalıktır. Sıklıkla ağızda sıcak bir besin yemiş veya biber sürmüş gibi ortaya çıkan şiddetli yanma, bazı hastalarca makatta da hissedilebilir. Hastalarda ağızda ve damakta yaralar ve dilde harita oluşumu görülebilir. 

Koronavirüs enfeksiyonu sırası ve sonrası yaşanan uzun COVID (post COVID) bulgularının önemli bölümünden mast hücresi aktivasyonunun sorumlu olduğu düşünülmektedir. Mast hücresi aktivasyonu sonucu bradikinin ve histamin salınımı hem koronavirüs enfeksiyonu sırasında, hem de sonrasında uzun COVID ile birlikte görülebilen artmış enflamasyona ve/veya süregelmesine ve daha fazla sekel gelişmesine neden olabilir. 

Ehlers-Danlos sendromu ve hipermobilitesi olan hastalarda mast hücresi aktivasyonu sık görülür. Bu hastalarda postural ortostatik tansiyon düşüklüğü veya taşikardi (kalp atım hızında artış) görülebilir. Drospirenon türü doğum kontrol hapı kullanan hastalarda risk daha yüksektir. MCAS olan POTS hastalarında POTS bulgularına ayağa kalkınca göz kararması ve hipotansiyon eşlik etmeyebilir; bu hastalarda daha sıklıkla hiperadrenerjik POTS görülür. 

Orta yaşlı kadın hastaların pek çoğu çoklu kimyasal hassasiyetten yakınırlar; kişisel bakım ürünleri, parfümler, deterjanlar, oda kokuları gibi pek çok koku hastaları rahatsız eder ve nefes darlığı ve baş ağrısı gibi yakınmaların mast hücresi aktivasyonu ile ortaya çıktığı düşünülmektedir. 

Bunun dışında artmış bağırsak geçirgenliği, kronik enflamasyon ve oksidatif strese neden olan tüm durumlar mast hücresi aktivasyonu ve/veya histamin düzeylerinde artış ile birlikte histamin intoleransına neden olabilir. 

Mast hücresi aktivasyonu olan hastalarda sıklıkla rastlanan bir yakınma/ muayene bulgusu dermografizm veya Darrier bulgusudur. Hastaların sırtı veya karınları künt uçlu bir cisimle çizildiğinde önce beyaz bir iz bırakır, ardından kızarma, şişlik bazen de kabarcıklanma görülür. 

MCAS olan hastalarda görülebilecek hematolojik bozukluklar: 

• Monositoz, eozinofili, bazofili
• Mikrositik anemi, demir eksikliği
• Megaloblastik anemi, B12 vitamini, folik asit eksikliği
• Hemolitik anemi
• Polisitemi
• Trombositoz /trombopeni
• Pıhtılaşmaya eğilim
• Antifosfolipid antikor pozitifliğidir.

Kounis sendromunda, kalp koroner damarlarında tıkanıklık olmamasına rağmen, koroner damar spazmı nedeniyle kalp krizi geçirirler. Bu sendromun görülme sıklığı MCAS hastalarında daha yüksektir. Oluşan spazmın mast hücresi aktivasyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. 

Mast hücresi aktivasyonu ayrıca pek çok hastalık bulgusunda artışa neden olur: 

• Histamin intoleransı 
• Çoklu kimyasal hassasiyet
• Beyin sisi
• Migren
• Kronik yorgunluk sendromu
• Fibromiyalji
• Tetik noktalar, miyofasyal ağrı sendromu
• Kronik ağrılar 
• Ortostatik intolerans, POTS
• IBS, gastrit
• Kaygı bozukluğu/ depresyon
• Uzun COVID

Mast hücresi aktivasyonu sendromu ile sıklıkla birlikte görülen durumlar/ hastalıklar:

• Fruktoz ve laktoz intoleransı
• Ehlers-Danlos sendromu
• Otonom polinöropati, POTS
• Çoklu kimyasal hassasiyet 
• IBS
• Çölyak hastalığı, NÇG/BH
• Metabolik sendrom
• Tiroid bezi hastalıkları
• Eozinofilik sindirim sistemi hastalıkları
• Herediter anjiyoödem
• Atopik dermatit, astım
• Otoimmün hastalıklar (romatoid artrit, multipl skleroz, sistemik lupus eritematozus, Sjögren hastalığı) 
• Otoimmün üveit 
• Raynaud sendromu
• Sedef hastalığı (psoriasis)
• Dikkat dağınıklığı 

Bakır, magnezyum, çinko, B6, C ve D vitaminleri, metyonin amino asidi eksikliğinde bulgular daha şiddetli seyreder. 

*

Öykü ve klinik bulgular nedeniyle MCAS düşünülen hastada tanı nasıl konulur?

• Kanda triptaz ve histamin düzeylerinde artış beklenir. 
• Kromogranin A düzeylerinde artış da tanıya destek olabilir. PPI ve H2RA kullanan hastalarda yalancı pozitiflik görülebilir. 
• İdrarda prostaglandin D2 (kitabın yayınlandığı tarihte Türkiye’de yapılmıyordu), N-metil histamin, dopamin ve  adrenalin düzeyleri bakılarak konabilir. 

      Ancak tüm idrar örneklerinin soğuk zincir korunarak laboratuvara ulaştırılması, soğuk santrifüj yapılması, tezgah üstünde örneklerin soğukta bekletilmesi gerekir; yüksek değerler yıkılarak sonuçlar normal çıkabilir.

• Mast hücre aktivasyonu sonrası triptaz yüksekliği 1-4 saat devam eder.
• Kan değerleri ve -soğuk zincire dikkat edilmesine rağmen- idrar değerleri normal çıkabilir. 
• Serum IL-6 ve  IL-31d,düzeylerinin yüksek olması tanıyı destekleyebilir. 
• Antihistaminik, DAO takviyesi, aspirin veya nonsteroidal ağrı kesici kullanan hastalarda yalancı negatiflik görülebilir. Tüm bu ilaçların kan ve idrar tahlilinden en az 5 gün önce kesilmesi gerekir.
• Romatoid faktörü yüksek olanlarda triptaz düzeyleri, niasin (B3 vitamini) kullananlarda prostaglandin düzeyleri yalancı yüksek olabilir.
• Anjiyoödemi olan hastalarda herediter anjiyoödem dışlanması için C4 ve C1 inhibitör düzeylerine ve fonksiyonuna bakılmalıdır.

Klinik olarak şüphe halinde H1 (setirizin, levosetirizin, loratadin, desloratadin, rupatadin, ebastin) ve H2 (famotidin) antihistaminikler, mast hücresi stabilizatörleri (ketotifen, kromolin) ve lökotrien antagonistleri (montelukast) ile en az 2 ay süreyle tedavi denenmelidir. 

Hastalar bazen tabletlerin içindeki hacim arttırıcı, kaplama, boya, stabilizatör veya topaklanmayı önleyicilere tepki verebilirler. Bu durumda en az katkılı olan tedavinin seçilmesi veya yan etkiye neden olan yardımcı maddeleri içermeyen tedavi yeniden denenmelidir. MCAS tedavisinde diğer önemli bir nokta tedavinin mümkün olan en düşük, neredeyse bebek dozlarında başlanıp, yavaş yavaş artırılmasıdır. 

Pigmentli ürtikeri, sık bayılmaları, lenfadenopatileri, karaciğer-dalak büyüklüğü, tam kan tahlilinde problemleri ve/veya triptaz düzeyleri yüksek olan hastaların bir hematolog tarafından mastositoz için araştırılması gerekir.

Mastositoz

Mast hücrelerinin normalden yüksek sayıda olması veya belli organlarda toplanması durumudur. 

Kutanöz ve sistemik mastositoz olmak üzere ikiye ayrılır. 

Kutanöz mastositoz daha sıklıkla çocuk ve gençlerde görülür ve çoğunlukla geriler; gerilemeyen hastalarda sistemik mastositoza evrilme görülür. 

Kutanöz mastositozun en sık görülen bulgusu urtikarya pigmentosadır; oluşan ürtikeryal lezyonlar pigmentasyon değişikliği (kahverengi, koyu tonlarda) yaparak iyileşir. 

Sistemik mastositozda sindirim sistemi, karaciğer, dalak veya kemik iliğinde mast hücresi artışı görülür. Mast hücresi aktivasyonu bulgularına ek olarak, kansızlık, kemik kırıkları, karında sıvı artışı (asit), karaciğer ve dalakta büyüme ve yaygın lenf bezi büyümesi ve pigmente ürtiker görülebilir. 

Mast hücresi KIT geni mutasyonları sistemik mastositozise neden olur. 

Bazı hastalarda sistemik mastositoz ile birlikte lösemi, lenfoma veya multipl myelom görülebilir. 

Mastositozu olan, arı ve yaban arısı sokmalarına şiddetli tepki veren veya anafilaksi geçiren hastalara venom immunoterapisi (aşı tedavisi) uygulanması gerekmektedir. 

Herediter Alfa triptazemi

MCAS tablosu ile başvuran veya şüphelenilen hastaların bir kısmında kalıtsal daha fazla alfa triptaz sentezlenmesine neden olan herediter alfa triptazemi olabilir. Bu hastalarda ataklar arası, yakınmasız zamanlarda da triptaz düzeyleri yüksektir. Vibrasyona maruz kaldıktan sonra ortaya çıkan vibrasyon ürtikeri bu hastalarda sık görülür. 

Bu hastaların aile bireylerinde MCAS mevcuttur. Ehlers Danlos sendromu/ hipermobilite ve otonom tutulum/ POTS görülme riski MCAS’a göre daha yüksektir. 

MCAS bulguları ayırıcı tanı

Karsinoid sendrom: Sindirim sisteminden kaynaklı karsinoid tümörü olan hastaların % 10’unda görülebilir. İshal, karında kramp, yüz ve üst gövdede saniyeler içinde oluşan birkaç dakika süren kızarma (flushing), solunum güçlükleri, gözlerde şişme  ve eklem ağrıları görülebilir. Histamin ve tiraminden zengin besinler, alkol ve duygusal stres bu klinik tabloyu tetikler.

Bazen karsinoid kriz görülebilir: İnatçı, yaygın bir flushing, şiddetli ishal ve baş dönmesi vertigo ile koma görülebilir. Hayati tehlike mevcuttur. Hastalara taşikardi, aritmi, hipotansiyon veya hipertansiyon da eşlik edebilir.

Serotonin, bradikinin, histamin,  P maddesi, dopamin ve prostaglandinlerin düzeylerindeki artış ile ortaya çıktığı düşünülmektedir.
Karsinoid sendrom tanısı serotoninin ana metaboliti olan 5-HİAA’in idrar seviyelerinin yüksek bulunmasıyla konulur.

Feokromositoma: Adrenal medullanın kromaffin hücrelerinden kaynaklanan, katekolamin (adrenalin, noradrenalin) salgılayan bir tümördür. En sık 30-50 yaşta görülür, yüksek tansiyonu olan hastaların %0.2’sinde görülür.

Flushing, hipertansiyon, terleme, çarpıntı ve baş ağrısı görülebilir. Ayrıca sinirlilik, göğüs ağrısı, karın ağrısı, bulantı-kusma eşlik edebilir. Plazma ve idrar katekolaminlerinin (adrenalin, noradrenalin) düzeyi ile idrarda katekolamin metabolitleri (metanefrin, normetanefrin) düzeyleri ile tanı konur. Tümör lokalizasyonunun saptanmasında BT, MR ve sintigrafi kullanılır. Esas tedavi tümörün cerrahi eksizyonudur.

Dopamin bloke edici ilaçlar (metoklopramid, haloperidol), histamin düzeyi yüksek besinler ve histamin salgılanmasına yol açan ilaçlar da katekolamin salgısını uyarır.

Feokromasitoma krizi hastalığın ilk belirtisi olarak; uzun süre katekolamine maruziyet sonrası kardiyomiyopati, aritmi, pulmoner ödem ve kardiyak arrest ile ortaya çıkabilir. Erken yaşta görülen dirençli hipertansiyon vakalarında ve aile öyküsü olanlarda akla getirilmesi önemlidir. Feokromasitomaya bağlı hipertansif krizlerin yönetiminde alfa- blokerler tercih edilmelidir. Tedavisi cerrahi olarak çıkarılmasıdır.

Gastrinoma (Zollinger-Ellison sendromu): Pankreas veya 0niki parmak bağırsağında yerleşmiş nöroendokrin tümörlerdir. Gastrin salgısı ile peptik ülser ve ishale neden olurlar. IBS benzeri yakınmalar, karın ağrısı, sindirim sistemi kanaması, iştahsızlık, kilo kaybı, b12 eksikliği ve anemi ve yağlı dışkılama ile ortaya çıkabilirler.

Serum gastrin düzeyleri, BT/MR ve PET görüntüleme ile tanı konur. Cerrahi ile birlikte mide asiditesini azaltan ilaçlar (PPI) ve kemoterapi yapılmadır.

Tiroid medüller kanseri: Kalsitonin salgılayan C hücrelerinden kaynaklanan bir kanserdir. Cushing sendromu ve karsinoid sendrom ile birlikte görülebilir. Tiroitte nodül, boyunda lenfadenopatiler,  ishal ve flushing (al basması) ile ortaya çıkabilir. Serum kalsitonin ve CEA düzeylerinin yüksekliği ile tanı konur. Tedavisi cerrahidir.

Flushing (al basması) menopoz veya B3 vitamini kullanımı ile de görülebilir.

• Kim HS, Kawakami Y, Kasakura K, Kawakami T. Recent advances in mast cell activation and regulation. F1000Res. 2020 Mar 19;9:F1000 Faculty Rev-196. doi: 10.12688/f1000research.22037.1. PMID: 32226609; PMCID: PMC7096214.
• Xu H, Shi X, Li X, et al. Neurotransmitter and neuropeptide regulation of mast cell function: a systematic review. J Neuroinflammation. 2020;17(1):356. Published 2020 Nov 25. doi:10.1186/s12974-020-02029-3
• Akin C, Valent P, Metcalfe DD. Mast cell activation syndrome: Proposed diagnostic criteria. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(6):1099-104.e4. doi:10.1016/j.jaci.2010.08.035
• Valent P, Akin C, Hartmann K, et al. Updated Diagnostic Criteria and Classification of Mast Cell Disorders: A Consensus Proposal. Hemasphere. 2021;5(11):e646. Published 2021 Oct 13. doi:10.1097/HS9.0000000000000646
• Theoharides TC, Tsilioni I, Ren H. Recent advances in our understanding of mast cell activation – or should it be mast cell mediator disorders?. Expert Rev Clin Immunol. 2019;15(6):639-656. doi:10.1080/1744666X.2019.1596800
• Kleij HP, Bienenstock J. Significance of Conversation between Mast Cells and Nerves. Allergy Asthma Clin Immunol. 2005 Jun 15;1(2):65-80. doi: 10.1186/1710-1492-1-2-65. Epub 2005 Jun 15. PMID: 20529227; PMCID: PMC2877069.
• Boehm T, Reiter B, Ristl R, et al. Massive release of the histamine-degrading enzyme diamine oxidase during severe anaphylaxis in mastocytosis patients. Allergy. 2019;74(3):583-593. doi:10.1111/all.13663
• Jiménez M, Cervantes-García D, Córdova-Dávalos LE, Pérez-Rodríguez MJ, Gonzalez-Espinosa C, Salinas E. Responses of Mast Cells to Pathogens: Beneficial and Detrimental Roles. Front Immunol. 2021 Jun 15;12:685865. doi: 10.3389/fimmu.2021.685865. PMID: 34211473; PMCID: PMC8240065.
• Żelechowska P, Pastwińska J, Brzezińska-Błaszczyk E, Agier J. Do Mast Cells Contribute to the Antifungal Host Defense? Cells. 2021 Sep 22;10(10):2510. doi: 10.3390/cells10102510. PMID: 34685489; PMCID: PMC8534142.
• Ramsay DB, Stephen S, Borum M, Voltaggio L, Doman DB. Mast cells in gastrointestinal disease. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2010;6(12):772-777.
• Afrin LB. Some cases of hypermobile Ehlers-Danlos syndrome may be rooted in mast cell activation syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2021 Dec;187(4):466-472. doi: 10.1002/ajmg.c.31944. Epub 2021 Oct 31. PMID: 34719842.
• Brock I, Prendergast W, Maitland A. Mast cell activation disease and immunoglobulin deficiency in patients with hypermobile Ehlers-Danlos syndrome/hypermobility spectrum disorder. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2021 Dec;187(4):473-481. doi: 10.1002/ajmg.c.31940. Epub 2021 Nov 7. PMID: 34747107.
• Bonamichi-Santos R, Yoshimi-Kanamori K, Giavina-Bianchi P, Aun MV. Association of Postural Tachycardia Syndrome and Ehlers-Danlos Syndrome with Mast Cell Activation Disorders. Immunol Allergy Clin North Am. 2018 Aug;38(3):497-504. doi: 10.1016/j.iac.2018.04.004. Epub 2018 Jun 9. PMID: 30007466.
• Cimolai N. Comparing histamine intolerance and non-clonal mast cell activation syndrome. Intest Res. 2020 Jan;18(1):134-135. doi: 10.5217/ir.2019.00087. Epub 2020 Jan 30. PMID: 32013319; PMCID: PMC7000637.
• Wypasek E, Natorska J, Stankiewicz E, Kolaczkowska E. Morphine-modulated mast cell migration and proliferation during early stages of zymosan-induced peritonitis in CBA mice. Folia Biol (Krakow). 2011;59(3-4):99-106. doi: 10.3409/fb59_3-4.99-106. PMID: 22195461.
• Leon A, Buriani A, Dal Toso R, Fabris M, Romanello S, Aloe L, Levi-Montalcini R. Mast cells synthesize, store, and release nerve growth factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Apr 26;91(9):3739-43. doi: 10.1073/pnas.91.9.3739. PMID: 8170980; PMCID: PMC43657.
• Matito A, Escribese MM, Longo N, et al. Clinical approach to mast cell activation syndromes: a practical overview. J Investig Allergol Clin Immunol. 2021;31(6).
• Parsons IT, Stacey MJ, Faconti L, Hill N, O’Hara J, Walter E, Farukh B, McNally R, Sharp H, Patten A, Grimaldi R, Gall N, Chowienczyk P, Woods DR. Histamine, mast cell tryptase and post-exercise hypotension in healthy and collapsed marathon runners. Eur J Appl Physiol. 2021 May;121(5):1451-1459. doi: 10.1007/s00421-021-04645-0. Epub 2021 Feb 24. Erratum in: Eur J Appl Physiol. 2021 Nov;121(11):3257-3258. PMID: 33629149; PMCID: PMC8373737.
• Aldan JT, Jansen C, Speck M, Maaetoft-Udsen K, Cordasco EA, Faiai M, Shimoda LMN, Greineisen WE, Turner H, Stokes AJ. Insulin-induced lipid body accumulation is accompanied by lipid remodelling in model mast cells. Adipocyte. 2019 Dec;8(1):265-279. doi: 10.1080/21623945.2019.1636624. PMID: 31311389; PMCID: PMC6768188.
• Wang HC, Huang SK. Metformin inhibits IgE- and aryl hydrocarbon receptor-mediated mast cell activation in vitro and in vivo. Eur J Immunol. 2018 Dec;48(12):1989-1996. doi: 10.1002/eji.201847706. Epub 2018 Oct 25. PMID: 30242842.
• Kakavas S, Karayiannis D, Mastora Z. The Complex Interplay between Immunonutrition, Mast Cells, and Histamine Signaling in COVID-19. Nutrients. 2021 Sep 29;13(10):3458. doi: 10.3390/nu13103458. PMID: 34684460; PMCID: PMC8537261.
• Barrea L, Verde L, Grant WB, Frias-Toral E, Sarno G, Vetrani C, Ceriani F, Garcia-Velasquez E, Contreras-Briceño J, Savastano S, Colao A, Muscogiuri G. Vitamin D: A Role Also in Long COVID-19? Nutrients. 2022 Apr 13;14(8):1625. doi: 10.3390/nu14081625. PMID: 35458189; PMCID: PMC9028162.
• Obara I, Fernandes JPS, Tiligada E. Histamine research advancements in the second year of the COVID-19 pandemic: report of the European Histamine Research Society (EHRS). Inflamm Res. 2022 Aug;71(7-8):995-998. doi: 10.1007/s00011-022-01589-9. Epub 2022 Jun 1. PMID: 35648157; PMCID: PMC9158306.
• da Silveira Gorman R, Syed IU. Connecting the Dots in Emerging Mast Cell Research: Do Factors Affecting Mast Cell Activation Provide a Missing Link between Adverse COVID-19 Outcomes and the Social Determinants of Health? Med Sci (Basel). 2022 May 28;10(2):29. doi: 10.3390/medsci10020029. PMID: 35736349; PMCID: PMC9228930.
• Rojas M, Rodríguez Y, Acosta-Ampudia Y, Monsalve DM, Zhu C, Li QZ, Ramírez-Santana C, Anaya JM. Autoimmunity is a hallmark of post-COVID syndrome. J Transl Med. 2022 Mar 16;20(1):129. doi: 10.1186/s12967-022-03328-4. PMID: 35296346; PMCID: PMC8924736.
• Kedor C, Freitag H, Meyer-Arndt L, Wittke K, Hanitsch LG, Zoller T, Steinbeis F, Haffke M, Rudolf G, Heidecker B, Bobbert T, Spranger J, Volk HD, Skurk C, Konietschke F, Paul F, Behrends U, Bellmann-Strobl J, Scheibenbogen C. A prospective observational study of post-COVID-19 chronic fatigue syndrome following the first pandemic wave in Germany and biomarkers associated with symptom severity. Nat Commun. 2022 Aug 30;13(1):5104. doi: 10.1038/s41467-022-32507-6. PMID: 36042189; PMCID: PMC9426365.
• Johansson M, Ståhlberg M, Runold M, Nygren-Bonnier M, Nilsson J, Olshansky B, Bruchfeld J, Fedorowski A. Long-Haul Post-COVID-19 Symptoms Presenting as a Variant of Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome: The Swedish Experience. JACC Case Rep. 2021 Apr;3(4):573-580. doi: 10.1016/j.jaccas.2021.01.009. Epub 2021 Mar 10. PMID: 33723532; PMCID: PMC7946344.
• Buttgereit T, Gu S, Carneiro-Leão L, Gutsche A, Maurer M, Siebenhaar F. Idiopathic mast cell activation syndrome is more often suspected than diagnosed-A prospective real-life study. Allergy. 2022 Sep;77(9):2794-2802. doi: 10.1111/all.15304. Epub 2022 Apr 7. PMID: 35364617.
• Valent P, Hartmann K, Bonadonna P, Niedoszytko M, Triggiani M, Arock M, Brockow K. Mast Cell Activation Syndromes: Collegium Internationale Allergologicum Update 2022. Int Arch Allergy Immunol. 2022;183(7):693-705. doi: 10.1159/000524532. Epub 2022 May 23. PMID: 35605594.
• Matito A, Escribese MM, Longo N, Mayorga C, Luengo-Sánchez O, Pérez-Gordo M, Matheu V, Labrador-Horrillo M, Pascal M, Seoane-Reula ME; Comité de Inmunología de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC). Clinical Approach to Mast Cell Activation Syndrome: A Practical Overview. J Investig Allergol Clin Immunol. 2021 Dec 21;31(6):461-470. doi: 10.18176/jiaci.0675. Epub 2020 Feb 5. PMID: 33541851.
• Moura DS, Sultan S, Georgin-Lavialle S, Barete S, Lortholary O, Gaillard R, Hermine O. Evidence for cognitive impairment in mastocytosis: prevalence, features and correlations to depression. PLoS One. 2012;7(6):e39468. doi: 10.1371/journal.pone.0039468. Epub 2012 Jun 20. PMID: 22745762; PMCID: PMC3379977.