Parkinson hastalığı, bağırsaklar ve bağırsak bakterileri

Parkinson hastalığında mide-bağırsak sistemi şikayetleri çok sıktır.

Görülebilen yakınmalar arasında

• Ağız kuruluğu
• Salya akması
• Yutma güçlüğü
• Şişkinlik
• Hazımsızlık
• Mide boşalmasında gecikme
• SIBO
• Kabızlık
• Dışkılama güçlükleri sayılabilir.

Bu yakınmalar çoğu hastada, nörolojik bulgulardan önce başlar.

Bağırsakların iç yüzeyini kaplayan tek sıra epitel hücreleri birbirine sıkı bağlantılar (tight junctions) ile bağlıdır. Bu sıkı bağlantılar, bağırsağın içindeki madde ve moleküllerin arzu edilenlerinin emilmesini, arzu edilmeyenlerin engellenmesini sağlar. Bu sıkı bağlantıların işlevleri bozulduğunda, bağırsak içerisindeki tüm maddeler bu tek sıra bariyeri aşıp, önce tek sıra hücrelerin altındaki bağ dokusana, ardından da kan dolaşımı ve lenf bezlerine ulaşır. Bu durum artmış bağırsak geçirgenliği veya geçirgen bağırsak olarak isimlendirilir.

Sıkı bağlantıların ve tek sıra hücrelerin oluşturduğu bu bariyer aynı zamanda bağırsak içi canlılarının, bağışıklık sistemi ile temas etmesine ve bağışıklık sistemini harekete geçirmesine engel olur.

Artmış bağırsak geçirgenliğini gösteren mannitol/laktüloz idrar düzeyleri, gaita alfa 1 antitripsin ve /veya zonulin düzeyleri Parkinson hastalarının pek çoğunda yüksek bulunur.

Parkinson hastalığında bağırsak bakterileri normal kontrollere göre değişmiştir; hem çeşitlilik azalmış, hem de yararlı bakteri  (bakteriodetes ve prevotella) sayısının azalması ile birlikte zararlı/hastalık yapan bakterilerin (enterobakterler) sayısı artmıştır.

Hastaların bağırsaklarında yüksek düzeyde bulunan ve artmış bağırsak geçirgenliği nedeniyle kana karışabilen enterobakterlerden Proteus Mirabilis, farelere damar yoluyla verildiğinde, beyinde subtantia nigrada harabiyet ve enflamasyona yol açmakta, dopaminerjik nöronlara zarar vermekte, alfa sinnüklein agregatlarının sayısını artırmaktadır. Tüm bunlar farelerde motor problemlere yani hareket etme kusurlarına neden olmaktadır. Proteus bakterilerinin duvar yapısında bulunan lipopolisakaritlerinin bu zarar neden olduğu düşünülmektedir.

Bakteri dengelerindeki bu değişikliklere paralel olarak hastaların bağırsakta kısa zincirli yağ asitleri, asetik asit ve bütirik asit düzeyleri düşüktür.

Patojen bakterilerin artması ve kısa zincirli yağ asitlerinin düzeylerinin düşmesi bağırsak içi enflamasyona, artmış bağırsak geçirgenliğine ve kan beyin bariyerinde bozulmaya neden olarak beyinde nöroenflamasyona ve beyin bağışıklık hücreleri mikroglialarda aktivasyona neden olur.

Az sebze meyve tüketen kişilerde Parkinson hastalığı riski artmaktadır. Bitkisel besinlerin içerdiği sindirilemeyen lifler, yararlı bağırsak bakterilerinin en önemli besini ve kısa zincirli yağ asitlerinin en önemli kaynağıdır.

Parkinson hastalığına neden olan önemli faktörlerden birisi alfa sinnüklein agregatlarının beyinde pek çok bölgede, özellikle dopamin sentezleyen substantia nigra’da toplanmasıdır. Aynı agregatlar Parkinson hastalarının bağırsak çeperinde bulunan sinir sistemi hücreleri içinde, çevresel sinir sistemi ve otonom sinir sistemi hücrelerinde de bulunur. Bu agregatların artmış bağırsak geçirgenliği nedeniyle lokal, bağırsak çevresi sinirlere ulaştığı düşünülmektedir. Son 10 yılda yapılan çalışmalar sonucunda bu agregatların önce bağırsakta ortaya çıktığı, ardından vagus siniri ve diğer yollarla beyine ulaştığı gösterilmiştir.

Artmış bağırsak geçirgenliği nedeniyle –var olan bağırsak içi enflamasyona bağlı artmış olan- enflamatuar kimyasallar da kana karışır. Bu kimyasallar hem sistemik enflamasyona, hem de beyine ulaşarak nöroenflamasyona neden olurlar.

Yararlı bakterilerin sayısının ve çeşidinin azalmasının başka sonuçları da vardır:

Bakteriler folik asit, B2 vitamini, B3, B6 ve B12 vitamini sentezlerler; sonuç olarak sentezlenen vitamin düzeyleri düşer.

Folik asit ve B12 vitamini düzeyleri düştüğü zaman homosistein düzeyleri yükselir; enflamasyon, metil döngüsü problemleri, kan-beyin bariyeri geçirgenliğinde artış görülür. Homosistein yüksekliği ayrıca beyin derin gri cevherinde dopaminerjik nöronların hasar/ ölümüne neden olur. Tüm bunlar beyinde enflamasyona, nörodejenerasyona neden olur. Ayrıca depresyona eğilim veya var olan depresyonda tedaviye yanıtsızlık görülür.

Kabızlık sonucu hastaların laktobasil düzeyleri artmaktadır; artmış laktobasiller ghrelin düzeylerini etkileyerek dopamin metabolizmasını etkiler. Laktobasiller ayrıca histamin ve biyojenik aminleri sentezleyerek nörolojik, kardiyovasküler ve sindirim siteminde yakınmalara veya histamin intoleransı bulgularında artışa neden olabilirler. Laktobasil içeren probiyotik takviyesinin iyi geldiğini gösteren çalışmalar olmakla birlikte, özellikle ağır kabızlığı olan hastalarda laktobasil dışında prebiyotik seçimi daha akıllıca durmaktadır.

Patojen bakteriler aynı zamanda triptofan ve serotonin metabolizmalarını etkileyebilir; triptofanın serotonin yerine daha enflamatuar moleküllere sentezine neden olabilir. Fruktoz tüketimi de bu etkiye neden olabilmektedir, o nedenle saf halde (yüksek fruktozlu mısır şurubu) tüketmemek Parkinson hastalarının yararına olacaktır (herkesin desek daha doğru olur sanırım).

Patojen bakterilerin oranında görülen artış (özellikle enterobakterler), denge bozukluğu çeken veya yürüme güçlüğü olan hastalarda daha belirgindir (titremesi ön planda olan hastalara kıyasla).

Hastaların beslenme şekilleri kadar dışarıdan alınan kimyasalların (ksenobiyotiklerin) disbiyoza zemin hazırlayabileceği düşünülmektedir. Bunların arasında tarım ilaçları (atrazin), tutuşma önleyiciler (kloroalken) ve böcek ilaçları (naftalen) sayılabilir. Tarım ilaçları hem  dopaminerjik nöronlar üzerine direkt toksik etki gösterir, hem de bağırsak florasını etkileyerek zararlı bakterilerin sayısı veya oranını artırır.

Mide yakınması ön planda olan hastalarda helicobakter pylori saptanması sonucu hem antibiyotik hem de mide koruyucu tedavi başlanabilmektedir. Proton pompası inhibitörlerinin uzun süreli kullanımı disbiyozise, patojen bakteri sayısında artışa, nöroenflamasyona, B12 eksikliğine ve kas kitlesi kaybına neden olarak var olan Parkinson bulgularını kötüleştirebilir.

Süt ve süt ürünlerinin Parkinson hastalığı üzerine etkilerinin ayrıntıları için buraya, B vitaminlerinin etkileri için buraya bakabilirsiniz.

Referanslar

1. Hill-Burns EM, Debelius JW, Morton JT, et al. Parkinson’s disease and Parkinson’s disease medications have distinct signatures of the gut microbiome. Mov Disord. 2017;32(5):739-749. doi:10.1002/mds.26942
2. Gerhardt S, Mohajeri MH. Changes of Colonic Bacterial Composition in Parkinson’s Disease and Other Neurodegenerative Diseases. Nutrients. 2018 Jun 1;10(6):708. doi: 10.3390/nu10060708. PMID: 29857583; PMCID: PMC6024871.
3. van IJzendoorn SCD, Derkinderen P. The Intestinal Barrier in Parkinson’s Disease: Current State of Knowledge. J Parkinsons Dis. 2019;9(s2):S323-S329. doi:10.3233/JPD-191707
4. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M, Korecka A, Bakocevic N, Ng LG, Kundu P, Gulyás B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT, Diamond B, Pettersson S. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci Transl Med. 2014 Nov 19;6(263):263ra158. doi: 10.1126/scitranslmed.3009759.
5. Harsanyiova J, Buday T, Kralova Trancikova A. Parkinson’s Disease and the Gut: Future Perspectives for Early Diagnosis. Front Neurosci. 2020 Jun 17;14:626. doi: 10.3389/fnins.2020.00626. PMID: 32625058; PMCID: PMC7313629.
6. Mulak A, Bonaz B. Brain-gut-microbiota axis in Parkinson’s disease. World J Gastroenterol. 2015 Oct 7;21(37):10609-20. doi: 10.3748/wjg.v21.i37.10609. PMID: 26457021; PMCID: PMC4588083.
7. Seguella L, Sarnelli G, Esposito G. Leaky gut, dysbiosis, and enteric glia activation: the trilogy behind the intestinal origin of Parkinson’s disease. Neural Regen Res. 2020 Jun;15(6):1037-1038. doi: 10.4103/1673-5374.270308. PMID: 31823880; PMCID: PMC7034261.
8. Jackson A, Forsyth CB, Shaikh M, Voigt RM, Engen PA, Ramirez V, Keshavarzian A. Diet in Parkinson’s Disease: Critical Role for the Microbiome. Front Neurol. 2019 Dec 10;10:1245. doi: 10.3389/fneur.2019.01245. PMID: 31920905; PMCID: PMC6915094.
9. Li, W., Wu, X., Hu, X., Wang, T., Liang, S., Duan, Y., Jin, F., and Qin, B. (2017). Structural changes of gut microbiota in Parkinson’s disease and its correlation with clinical features. Sci China Life Sci 60. doi: 10.1007/s11427-016-9001-4
10. Scheperjans F, Aho V, Pereira PA, Koskinen K, Paulin L, Pekkonen E, Haapaniemi E, Kaakkola S, Eerola-Rautio J, Pohja M, Kinnunen E, Murros K, Auvinen P. Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype. Mov Disord. 2015 Mar;30(3):350-8. doi: 10.1002/mds.26069. Epub 2014 Dec 5. PMID: 25476529.
11. Pistollato F, Sumalla Cano S, Elio I, Masias Vergara M, Giampieri F, Battino M. Role of gut microbiota and nutrients in amyloid formation and pathogenesis of Alzheimer disease. Nutr Rev. 2016 Oct;74(10):624-34. doi: 10.1093/nutrit/nuw023. PMID: 27634977.
12. Unger MM, Spiegel J, Dillmann KU, Grundmann D, Philippeit H, Bürmann J, Faßbender K, Schwiertz A, Schäfer KH. Short chain fatty acids and gut microbiota differ between patients with Parkinson’s disease and age-matched controls. Parkinsonism Relat Disord. 2016 Nov;32:66-72. doi: 10.1016/j.parkreldis.2016.08.019. Epub 2016 Aug 26. PMID: 27591074.
13. Choi JG, Kim N, Ju IG, Eo H, Lim SM, Jang SE, Kim DH, Oh MS. Oral administration of Proteus mirabilis damages dopaminergic neurons and motor functions in mice. Sci Rep. 2018 Jan 19;8(1):1275. doi: 10.1038/s41598-018-19646-x. PMID: 29352191; PMCID: PMC5775305.