Dr.Banu Taşçı Fresko tarafından, kendisine ait www.banutascifresko.com adlı site üzerinden gerçekleştirilen internet ortamındaki faaliyetler kapsamında çerezler kullanılmaktadır.
Gizliliğe genel bakış
Uzun süreli PPİ Tedavisinin istenmeyen Etkileri
Uzun Süreli Endikasyonsuz ve Reçetesiz Mide Koruyucu (Proton Pompası İnhibitörü) Kullanımının İstenmeyen Yan Etkileri ve Sonuçları
Proton pompası inhibitörü (PPİ) olan mide koruyucular midenin asit üretimini azaltarak etki gösterir ve asiditenin fazla olduğu hastalıklarda mideyi, yemek borusu ve on iki parmak bağırsağını korurlar.
Bu ilaçlar omeprazol, lansoprazol, esomeprazol ve pantoprAzoldür. Bazı hastalıklarda bu ilaçların kullanılması gereklidir: gastroözofajial reflü, mide ülseri, stres ülseri koruması, H. Pylori tedavisi, erozif özofajit, Zollinger-Ellison sendromu. Bu hastalıklar haricinde mide yanması ve hazımsızlık yakınmaları veya belli ilaçların yan etkilerine karşı verilen mide koruyucu tedavinin 4 haftayı ve 1 sene içinde 3 defa 2 haftayı aşmaması gerekir. Bu sürenin aşılması gerektiğinde/halinde mutlaka başlayan hekimin haberdar olması ve devam kararını vermesi önemlidir.
Günümüz yaşam koşulları, hareketsizlik ve Batı tipi beslenme nedeniyle pek çok insanın reflü ve mide yanması şikâyeti olmakta ve kısa süreli olarak kullanılması gereken tedavilerin süresi yılları bulmaktadır. Bu ilaçların reçetesiz alınabilmesi kullanım olasılığı ve süresini artırmaktadır.
Aynı antibiyotikler gibi yerine ve uygun endikasyonda çok yararlı olan bu tedaviler uzun süreli ve uygunsuz kullanımda istenmeyen yan etkilere neden olabilmektedir. Bu uygunsuz kullanım oranı yıllar içerisinde artış göstermektedir.
Bir diğer problem de bu ilaçları en çok 65 yaş üstü insanlar diğer pek çok ilaçla birlikte kullanmaktadır; bu da ilaç etkileşimi ile yan etkilerin olasılığını artırmaktadır.
Uzun süreli (ve endikasyonsuz) proton pompası inhibitörü kullanımı ile ilgili pek çok istenmeyen yan etki/hastalık bildirilmiştir. Bu istenmeyen etkiler ileri yaşlarda, çoklu ilaç kullanan hastalarda (özellikle idrar söktürücüler ve doğum kontrol hapları) ve kadınlarda daha belirgin olarak ortaya çıkmaktadır.
Bunlar:
- Clostridium difficile ve diğer bağırsak enfeksiyonlarının ortaya çıkma riskinde artış
- Disbiyozis, SİBO (ince bağırsakta aşırı bakteri üremesi)
- Zatürre (pnömoni) riskinde artış
- Kemik erimesi ve kemik erimesi riskinde artış
- Magnezyum , kalsiyum, demir, çinko, beta karoten, C vitamini ve sodyum düzeylerinde düşme
- B12 vitamini eksikliği ve Homosistein düzeylerinde artış
- Kalp-damar hastalıkları riskinde artış
- Klopidogrel ile etkileşim
9. Böbrek hastalıkları
10. Demans ve Alzheimer hastalığı riskinde artış
11. Nörolojik problemlerin ortaya çıkışında artışı
12. Mide bağırsak hastalıklarında artış
Clostridium difficile ve diğer bağırsak enfeksiyonlarının ortaya çıkma riskinde artış
Mide asiditesinin azalması ile birlikte özellikle yaşlılar, başka hastalığı olanlar, hastanede ve yoğun bakımda yatanlar ve genel durum bozukluğu olanlarda C difficile enfeksiyonu belirgin şekilde artar.
Klostridyum dışında PPİ kullanan hastalarda Campylobacter jejuni ve Salmonella riski de toplum sıklığından daha yüksektir.
Disbiyozis, SİBO (ince bağırsakta aşırı bakteri üremesi)
Mide asidinin azalması uzun vadede bağırsak bakterilerinin dengesini bozar. PPİ kullanımı ağız florasını etkileyerek hastalık yapma olasılığı olan bakterilerin sayısının artmasına ve ağız florası bakterilerinin mideyi geçerek on iki parmak bağırsağında daha yüksek sayıda yer almasına neden olur. Aynı şekilde yemek borusunda da artan gram negatif bakteriler doğumsal bağışıklık sistemini harekete geçirebilir.
Uzun süreli PPİ kullanımı ince bağırsakta olması gerekenden fazla bakterinin çoğalmasına yani ince bağırsakta bakteri aşırı üremesine (SİBO) neden olur. Bu kilo kaybı, şişkinlik, hazımsızlık, ishal ve emilim bozukluklarına yol açar.
Ayrıca sayısı artan bakteriler patojen oldukları için enflamasyonu artıran kimyasallar (proenflamatuvar sitokinler) salgılanmasına, amonyak ve D-laktat düzeylerinin yükselmesine neden olurlar. Safra asitlerinin etkilenmesi sonucu yağda eriyen vitaminlerin (A, D, E ve K) emilimi bozulur.
Bakterilerin dengesinin bozulması bir önceki bölümde anlatıldığı gibi klostridya, kampilobakter ve salmonella enfeksiyonu gelişim riskini artırır.
PPI kullanımı yatkınlığı olan hastalarda IBS (irritabl bağırsak sendromu) gelişimini tetikleyebilir. Disbiyozis beyin-bağırsak ekseninin etkileyerek IBS bulgularını tetikleyebilir/artırabilir.
PPİ kullanımı enflamatuar bağırsak hastalığı olan hastaların (ülseratif kolit ve Crohn hastalığı) bulgularını artırabilir. Bunda hem koruyucu bakterilerin sayısının azalması hem de hastalık yapıcı bakterilerin ve salgıladıkları enflamatuar kimyasalların ve dolayısı ile bağırsak içi ve çeperi enflamasyonu düzeylerinin artmasının rolü vardır. Çocuklarda PPİ kullanımı, özellikle erken yaşlarda başlandığında enflamatuar bağırsak hastalıkları (ülseratif kolit, Crohn hastalığı) ortay çıkma riskini artırır. Erişkinlerde var olan hastalığın atak yapması veya tedaviye yanıt vermemesine neden olabilir. Enflamatuar bağırsak hastalığı bulguları yanında hastalarda migren, baş dönmesi, depresyon ve anksiyete görülme olasılığı da artar. Disbiyozise bağlı olarak özellikle çocuklarda alerji görülme riski de artar.
Zatürre (pnömoni) riskinde artış
PPİ kullanan hastaların toplumdaki riskinden daha fazla zatürreye (pnömoni) yakalanma olasılığı bulunmaktadır. Bunda reflüsü olan hastalarda azalmış asidite etkisi altında ölmeyen bakterilerin yemek borusu yoluyla akciğerlere ulaşması sorumludur. Ancak diğer mide koruyucu tedavi alan hastaların (H2 reseptör blokerleri veya antiasit) bu riskin olmaması başka mekanizmaların da rol aldığını düşündürmektedir.
Kemik erimesi ve kemik erimesi riskinde artış
Kalsiyum ve magnezyum düşüklüğü, paratiroid hormon metabolizmasının etkilenmesi, klor düzeylerinin düşmesi, gastrin düzeylerinin yükselmesi, kemik mineralizasyonunun azalması, homosistein yüksekliği ile kollajen yapımının bozulması ve kemik yapımı/yıkımı dengesinin bozulması nedeniyle özellikle uzun süre PPİ kullanan hastalarda el bileği, omurga ve kalça kırık riskleri artar. FDA, 2010 senesinde artmış kırık riski ile ilgili uyarı yayınlamış ve ilaçların prospektüsünde yer almasını uygun görmüştür. Omeprazol kullananlar, böbrek problemi olanlar ve kadınlarda bu risk daha yüksektir.
Uzun süreli PPİ kullanımının ayrıca çene ekleminde kemik erimesi yapabildiği gösterilmiştir. Romatizmal hastalığı olanlarda bu risk daha yüksektir.
Magnezyum, kalsiyum, demir, çinko, beta karoten, C vitamini ve sodyum düzeylerinde düşme
PPİ kullanımı ile magnezyum eksikliği sık olarak görülebilmektedir. PPİ ilaçlar on iki parmak bağırsağından magnezyum emilimini bozarak magnezyum düzeylerinin düşmesine neden olurlar.
Magnezyumun düşmesi ile enflamasyon artar, pıhtılaşma olasılığı yükselir, aritmilerin ortaya çıkması kolaylaşır. Magnezyum düşüklüğü ile kardiyovasküler hastalık riski, diyabet ve kemik erimesi riski de artar. Magnezyum düşüklüğü ayrıca beyin sisi, baş ağrısı, migren ağrılarında artış, fibromiyalji ve kas ağrılarında artış, baş dönmesi, kaslarda kramp, titreme ve kalp atımlarında düzensizliğe (aritmi) neden olabilir.
Böbrek hastalığı ve idrar söktürücü ilaç kullanan hastalar ve kahve içenlerde magnezyum düşüklüğü görülme olasılığı yüksektir.
Mide asiditesinin azalması bağırsaklardan kalsiyum emilimini azaltır. Bu da magnezyum düşüklüğü ile birlikte kemik erimesi ve kırık olasılığının artmasına neden olur.
Demirin emilimi için yüksek düzeyde asidik bir ortam gerekir. Bu bitkisel kaynaklı demir için daha yüksek önemdedir. PPİ tedavi asiditeyi azalttığı için özellikle uzun süre kullanan hastalarda demir eksikliği ve demir eksikliği anemisine neden olabilir. Demir eksikliğine bağlı hastalarda halsizlik, yorgunluk, hareketle nefes nefese kalma, baş ağrısı ve fibromiyalji ağrılarında artış görülebilir. Risk uzun süre ve yüksek doz kullanan yaşlı hastalarda ve hayvansal demir almayan vegan beslenenlerde daha fazladır.
Uzun süreli PPİ kullanan ve H. Pylori özgeçmişi olan hastaların C vitamini düzeyleri normalden düşüktür. PPİ’ların C vitaminin inaktif formunu artırdığı düşünülmektedir.
Yüksek doz ve uzun süreli PPİ, özellikle omeprazol kullanmak serum çinko düzeylerinin azalmasına ve tat duyusu azalmasına neden olur.
PPİ kullanan hastaların beta karoten düzeyleri toplum normallerinin altında seyretmektedir.
B12 vitamini eksikliği ve homosistein artışı
Besinlerle alınan B12 vitamininin istenen düzeyde on iki parmak bağırsağından emilimi, ancak midede yüksek asidite varlığında mümkündür. PPİ kullanımı ile artan pH (asiditenin azalması) B12 emilimini belirgin olarak etkiler.
Yaşla beraber B12 vitamini emilimi zaten bozulduğu ve en çok ilaç kullananların orta yaşlı-yaşlı hastalar olduğu düşünüldüğünde B12 vitamini değerleri düşer.
Nörolojik problemi olan, ailesinde B12 eksikliği olan hastaların diğer PPİ dışı diğer mide koruyucuları kullanması uygundur.
Kalp Damar hastalıkları riskinde artış
Altı aydan uzun PPİ kullanan hastaların magnezyum düşüklüğü, endotel fonksiyonlarının bozulması, elektrolit kaybı, B12 vitamini eksikliğine bağlı homosistein düzeylerinde yükselme, lizozomal disfonksiyon ile oksidatif stres, trombosit reaktivitesinde artış, pıhtılaşmaya eğilim, serum ADMA enzimlerinde yükselme ile nitrik oksit düzeylerinde azalma, damar sertleşmesine eğilim, vasküler enflamasyon damar yaşlanmasını artırarak kalp damar hastalıklarının ortaya çıkmasını kolaylaştırır. Tüm bunlar beyin ve böbrek damarları için de önemli olduğu için beyin damar hastalıkları ve böbrek hastalıklarının riski artar.
Kalp hastalığı/ artmış riski olan hastaların PPİ kullanımı 4 haftadan az olmalı, uzun süreli tedavi gerektiğinde diğer mide koruyucular (H2 reseptör blokerleri/ antiasitler/ mide yüzeyi koruyucuları) kullanılmalıdır.
Magnezyum düşüklüğü digoksin toksisitesini artırabileceği için digoksin kullanan hastaların PPİ dışı mide koruyucu kullanması uygundur.
Klopidogrel ile etkileşim
Karaciğerde CYP2C19 enzimi ile rekabet oluşturarak klopidogrel isimli pıhtılaşma önleyici ilacın etkinliğini azaltır ve damar tıkanıklığı/pıhtılaşma riskini ve klopidogrelin etkinliğini azaltırlar (özellikle omeprazol).
Klopidorel kullanan hastaların mide koruyucu tedaviye ihtiyaç göstermeleri halinde H2 reseptör blokerleri (famotidin, ranitidin, simetidin) veya anti asit/mukoza koruyucu kullanması gerekir.
Böbrek hastalıkları
PPİ kullanımı ile erken dönemde akut interstisyel nefrit, kronik ve uzun kullanımda kronik böbrek yetersizliği/kötüleşmesi görülebilir.
Böbrek problemlerinin ortaya çıkmasında lizozom problemleri, böbrek hücrelerinin yenilenememesi, oksidatif stres ve endotel fonksiyon bozukluğunun sorumlu olduğu düşünülmektedir.
Böbrek problemi olan veya diyabet/hipertansiyon giibi böbrek hasarı riski oluşturacak hastalığı olanların PPİ yerine diğer mide koruyucu ilaçları kullanması gerekir.
Demans ve Alzheimer hastalığı riskinde artışı
PPİ kullanma süresi ve kullanma dozu arttıkça demans gelişimi riski artmaktadır. Bunun aksini söyleyen az sayıda çalışma olsa da çok sayıda çalışmalarda hem Alzheimer tipi hem de diğer demansların görülme riski arttığı gösterilmiştir. Bunda beta amiloid birikimi, tau fosforilasyonu artması, PPİ’ların damar endotel yapısını bozması ve B12 eksikliğine neden olmasının sorumlu olduğu düşünülmektedir.
Demans riski olan, ailesinde demans öyküsü olan, B12 vitamini eksikliği olan hastaların mide koruması için PPİ dışı tedavi kullanması uygundur.
Nörolojik ve nöropsikiyatrik problemlerin ortaya çıkışında artış
PPİ kullanımı ile pek çok nörolojik problem görülebilmektedir (yukarıda anlatılan demans dışında) :
- Baş ağrısı
- Migren ağrısı sıklığında artış
- Depresyon
- Beyin sisi
- Kas ağrısı, fibromiyalji
- Kulak çınlaması
- Vertigo, baş dönmesi
- İşitme azalması/ kaybı
- Görme problemleri
- Uyuşma, kol ve bacaklardaki sinirlerde etkilenme
- Kas harabiyeti (rabdomiyoliz)
- İnme, beyin damar hastalıkları
- Dengesizlik, ataksi, serebellar bulgular
Mide bağırsak ve sindirim sistemi hastalıklarında artış
Gastrin seviyelerinde yükselmeye bağlı gastrik nöroendokrin malinite ve adenokarsinom oluşumu, mide polip riskinde artış ve pankreas kanseri riskinde artış söz konusudur. Yaklaşık 800 000 hasta üzerinde yapılan iki değerlendirmede, PPİ kullanımının özellikle genç yaşlarda kullanıma başlanmasının pankreas kanseri ortaya çıkma olasılığını artırdığı görülmüştür.
Uzun süre PPİ kullanan (3 aydan fazla), fibromiyalji, kronik yorgunluk, depresyon beyin sisi veya diğer nöropsikiyatrik yakınması olan hastaların düzenli olarak magnezyum (hücre içi/idrarla atılım), B12 vitamini, homosistein, D vitamini, parathormon, demir, ferritin, çinko, kalsiyum, potasyum düzeylerini ölçtürmeleri ve düzeylerin düşük çıkması halinde diğer mide koruyucu tedavilerin (H2 reseptör blokeri, lokal anti asitler)seçilmesi gerekir. Serum magnezyumu yanıltıcı normal olabilir; eritrosit içi veya idrarla atılan magnezyum düzeyleri daha iyi bilgi verir.
Vegan ve vejetaryen hastaların mide problemlerinin tedavisinde mümkünse PPİ kullanılmaması önerilir.
Sigara içen, 60 yaş üstü, çoklu ilaç kullanan, diyabet, kalp damar hastalığı, böbrek hastalığı veya bağırsak hastalığı olan hastaların riski daha yüksek olduğu için daha sıkı izlem önerilir.
Yukarıdaki bilgiler ışığında kullandığınız PPİ ilacı doktorunuza sormadan aniden bırakmayın. Uzun süreli PPİ kullanımı midede gastrin seviyelerini yükselttiği için bırakma sonrası yakınmalarında belirgin artış meydana gelebilir. Doktorunuzun önerisi ile tedricen azaltmak/kesmek ve gerekirse diğer mide koruyucu tedavilere geçmek uygun olacaktır.
Ayrıca
* Çay ve kahve tüketimini azaltarak
* Kilo vererek
* Dengeli ve sağlıklı beslenerek
* Rafine şeker ve basit karbonhidrat/nişasta tüketimini azaltarak
* Gazlı içecek tüketmeyerek
* Lif içeriği yüksek besin tüketimin artırarak
* Tek öğünde alınan kalori miktarını azaltarak
* Tek seferde büyük öğün tüketmeyerek
* Gece geç saat yemek yemeyerek (en son yatmadan 4 saat önce yemek yiyerek)
* Alkol kullanmayarak
* Sigara içmeyerek de yakınmalarınızı kontrol altına alabilirsiniz.
Nitrat içeriği yüksek yeşil yapraklı sebzeler ve pancar tüketmek azalmış nitrik oksit düzeylerini yükseltmeye yardımcı olabilir.
Her zaman, her zaman doktorunuza sorarak hareket edin ve ilaç/tedavi kullanın.
Kaynakça:
1. Proton Pump Inhibitors: Are They a Real Threat to the Patient?
Xavier S, Magalhães J, Cotter J. GE Port J Gastroenterol. 2018 Sep;25(5):243-252.
2. https://www.health.harvard.edu/diseases-and-conditions/proton-pump-inhibitors
3. Adverse Effects of Proton Pump Inhibitors-Evidence and Plausibility. Fossmark R , Martinsen TC, Waldum HL. Int J Mol Sci. 2019 Oct 21;20(20). pii: E5203.
4. The risks of long-term use of proton pump inhibitors: a critical review. Jaynes M, Kumar AB. Ther Adv Drug Saf. 2018 Nov 19;10:2042098618809927.
5. Adverse effects of proton-pump inhibitor use in older adults: a review of the evidence. Maes ML, Fixen DR, Linnebur SA.
Ther Adv Drug Saf. 2017 Sep;8(9):273-297.
6. Cardiovascular Risk of Proton Pump Inhibitors. Ariel H, Cooke JP. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2019 Jul-Sep;15(3):214-219.
7. Proton pump inhibitors and potential interactions with clopidogrel: an update. Gerson LB. Curr Gastroenterol Rep. 2013 Jun;15(6):329.
8.The Safety of Long-term Daily Usage of a Proton Pump Inhibitor: A Literature Review. Abbas MK,et al. Cureus. 2019 Sep 4;11(9):e5563.
9. Proton Pump Inhibitors, H2-Receptor Antagonists, Metformin, and Vitamin B-12 Deficiency: Clinical Implications. Miller JW. Adv Nutr. 2018;9(4):511S–518S.
13. Magnesium: The Forgotten Electrolyte-A Review on Hypomagnesemia. Ahmed F, Mohammed A. Med Sci (Basel). 2019 Apr 4;7(4). pii: E56.
14. Proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia: A new challenge. Florentin M, Elisaf MS. World J Nephrol. 2012 Dec 6;1(6):151-4.
15. Magnesium and Drugs. Gröber U. Int J Mol Sci. 2019 Apr 28;20(9
16. Hypomagnesemia and proton-pump inhibitors.
Famularo G, Gasbarrone L, Minisola G. Expert Opin Drug Saf. 2013 Sep;12(5):709-16.
17. Adverse cardiovascular and blood pressure effects of drug-induced hypomagnesemia.
Chrysant SG, Chrysant GS. Expert Opin Drug Saf. 2020 Jan;19(1):59-67.
18. Long-term proton pump inhibitor usage and the association with pancreatic cancer in Sweden. Brusselaers N, Sadr-Azodi O, Engstrand L. J Gastroenterol. 2019 Dec 6.
19. Exposure to proton pump inhibitors and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis. Alkhushaym N et al. Expert Opin Drug Saf. 2020 Jan 21:1-8.
20. Mandibular Osteonecrosis Associated with Antacid Therapy (Esomeprazole). Marconcini S, Giammarinaro E, Cosola S, Genovesi AM, Covani U. Eur J Case Rep Intern Med. 2019;6(10):001279.
21. Can proton pump inhibitors cause intestinal inflammation in children? Kang B. Korean J Pediatr. 2019 Oct;62(10):384-385.
22. Proton Pump Inhibitors, H2 Blocker Use, and Risk of Inflammatory Bowel Disease in Children
Naomi R. M. Schwartzet al. The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics 2019 24:6, 489-496
23. Proton pump inhibitors and dysbiosis: Current knowledge and aspects to be clarified. Bruno G et al. World J Gastroenterol. 2019 Jun 14;25(22):2706-2719.
24. Bowel symptoms in patients that receive proton pump inhibitors. Results of a multicenter survey in Mexico.
Schmulson MJ, Frati-Munari AC. Rev Gastroenterol Mex. 2019 Jan – Mar;84(1):44-51.
25. PPI Long Term Use: Risk of Neurological Adverse Events?
Novotny M, Klimova B, Valis M. Front Neurol. 2019 Jan 8;9:1142.
26. Use of proton-pump inhibitors is associated with depression: a population-based study. Laudisio A et al. Int Psychogeriatr. 2018 Jan;30(1):153-159.
Makunts T, Alpatty S, Lee KC, Atayee RS, Abagyan R.
Sci Rep. 2019 Nov 21;9(1):17280.
28. Proton Pump Inhibitors and Dementia: Physiopathological Mechanisms and Clinical Consequences. Ortiz-Guerrero G, Amador-Muñoz D, Calderón-Ospina CA, López-Fuentes D, Nava Mesa MO. Neural Plast. 2018 Mar 21;2018:5257285.
29. Proton pump inhibitor-related headaches: a nationwide population-based case-crossover study in Taiwan.
Liang JF et al. Cephalalgia. 2015 Mar;35(3):203-10.
30. Muscular Adverse Drug Reactions Associated with Proton Pump Inhibitors: A Disproportionality Analysis Using the Italian National Network of Pharmacovigilance Database.
Capogrosso Sansone A. Drug Saf. 2017 Oct;40(10):895-909.
31. Proton Pump Inhibitors: Risk for Myopathy?
Colmenares EW, Pappas AL. Ann Pharmacother. 2017 Jan;51(1):66-71.
32. Proton Pump Inhibitors and Risk of Rhabdomyolysis.
Duncan SJ, Howden CW. Drug Saf. 2017 Jan;40(1):61-64.
33. [Rhabdomyolysis associated with long-term treatment of esomeprazole]. Nishikawa J. Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 2018;115(3):299-34.
34. Proton pump inhibitors use and dementia risk: a meta-analysis of cohort studies. Zhang Yet al. 2020 Feb;76(2):139-147.
35. Possible Effects of Proton Pump Inhibitors on Hearing Loss Development. Wiciński M, Malinowski B, Puk O, et al. Biomed Res Int. 2019;2019:4853695. Published 2019 Oct 17.
36. Hypomagnesaemia induced recurrent cerebellar ataxia: an interesting case with successful management. Kumar, S.S., Khushbu, G. & Dev, M.J. Cerebellum ataxias 7, 1 (2020).
37. Advantages and Disadvantages of Long-term Proton Pump Inhibitor Use. Kinoshita Y, Ishimura N, Ishihara S. J Neurogastroenterol Motil. 2018;24(2):182–196.
38. Evidence of Drug-Nutrient Interactions with Chronic Use of Commonly Prescribed Medications: An Update. Mohn ES et al. Pharmaceutics. 2018 Mar 20;10(1). pii: E36
39. The role of diet in the development and management of gastroesophageal reflux disease: why we feel the burn. Newberry C, Lynch K.J Thorac Dis. 2019;11(Suppl 12):S1594–S1601.
40. Depression, Hematologic Parameters, and Blood Levels of Vitamin B12 in Patients With Laryngopharyngeal Reflux Under Use of Proton Pump Inhibitors.
Ribeiro RHT et al. Clin Med Insights Ear Nose Throat. 2019 Feb 13;12:1179550619828683.